3第三章抗生素

第三章抗生素《药物化学》配套光盘背景介绍21世纪人类将面临三大病原微生物的威胁：耐多药结核菌、艾滋病病毒、医院感染的耐药菌株，其中耐药菌的发展速度令人触目惊心，如葡萄球菌的多数菌株对青霉素G、氨苄西林等耐药，一些曾经有效的药物由于失效或减效逐渐淡出临床。从1928年发现青霉素至今，以青霉素为代表的抗生素从病魔手中挽救了数以万计的生命，为人类健康立下了不朽的功勋。但是，由于近年来人们对抗生素的过分依赖和滥用，耐药菌株迅猛发展，人们担心，由于机体对抗生素的耐受，人类是否将回到没有青霉素的年代？抗生素(Antibiotics)是某些细菌、放线菌、真菌等的次级代谢产物，能以极低的浓度对其它微生物产生抑制或杀灭作用。来源生物合成人工半合成或全合成特点低浓度对他种生物体有选择性抑制作用背景介绍主要内容掌握熟悉了解β-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质及临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉素及其衍生物的结构特征；β-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；大环内酯类抗生素的结构特征与理化性质；四环素类抗生素的基本结构特征；抗生素的临床应用及新进展。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结抗生素学以致用主要内容重点难点典型药物青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、红霉素及其衍生物、盐酸多西环素等的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。典型药物的化学结构和结构特点。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结抗生素学以致用主要内容第一节第二节第三节β-内酰胺类抗生素大环内酯类抗生素氨基苷类抗生素学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结抗生素学以致用第四节四环素类抗生素第五节其他类抗生素主要内容学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结抗生素学以致用第一节第二节第三节β-内酰胺类抗生素大环内酯类抗生素氨基苷类抗生素第四节四环素类抗生素第五节其他类抗生素主要内容学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结抗生素学以致用第一节第二节第三节β-内酰胺类抗生素小结大环内酯类抗生素小结氨基苷类抗生素小结第四节四环素类抗生素小结第五节其他类抗生素小结主要内容单选题多选题问答题学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结抗生素学以致用案例分析1945弗莱明、钱恩、弗洛里分享诺贝尔医学奖1944临床使用青霉素1939钱恩、弗洛里提纯青霉素成功1928弗莱明发现青霉素β-内酰胺类抗生素单环内酰胺H.W弗洛里A.弗莱明钱恩青霉素的发现—细心与协作精神的胜利!发现ONSCH3CH3RCOHNXHCOOH1234567NOSRCOHNHHCH2ACOOH12345678青霉素类头孢菌素类NONSONO碳青霉烯青霉烯非经典β-内酰胺类抗生素经典β-内酰胺类抗生素单环β-内酰胺分类β-内酰胺类抗生素NOSRCOHNHHCH2ACOOH12345678ONSCH3CH3RCOHNXHCOOH1234567(2S5R6R)青霉素类（6R7R）头孢菌素类相同点-内酰胺环侧链酰胺基不同点骈合环绝对构型抗原决定簇2-位羧基结构特征β-内酰胺类抗生素结合黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸黏肽转肽酶黏肽细胞壁（维持细菌胞浆高渗状态)作用机制β-内酰胺类抗生素青霉素类ONSCH3CH3COHNCOOHR天然青霉素天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K、V、N及双氢青霉素。ONSCH3CH3COHNCOOHCH2青霉素类青霉素Benzylpenicillin化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸纳盐。又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG）320苄基有机酸与碱成盐改变药物的溶解性青霉素类NSOHOONHROHHH2356NSNHOCOOHHHHO侧链羰基氧原子上的孤电子对作为亲核试剂进攻β-内酰胺环青霉素的稳定性四元环骈合五元环结构扭曲不共平面H2OHgCl2酸性条件OH-，H2O青霉素酶，醇青霉素的分解反应青霉素类NSOCONHCH2CH3CH3COOHCCHCOOHH2NCH3CH3HS+CO2+HNSHOOCCONHCH2CH3CH3COOH青霉二酸H+青霉酸青霉酸D-青霉胺95%乙醇pH=4pH=2青霉醛青霉烯酸HNSHOOCCONHCH2CH3CH3COOHCONHCH2CHOCH2NNSCH3CH3COOHHOOCCH2NOONHCHCOOHCSHCH3CH3CH2课堂活动青霉素类讨论：天然青霉素不能口服，是否可以直接制备成水针剂供药用？不可以。因为青霉素结构中的β-内酰胺环很不稳定，制成水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制成注射用灭菌粉末，临用前用灭菌注射用水现配现用。青霉素类青霉素的过敏反应外源性过敏源：内源性过敏源:+青霉噻唑酸蛋白质抗原高聚物青霉素的β-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。生产、贮存过程中的许多环节，如成盐、干燥、温度、pH等，均使其可能发生聚合反应。ONSCH3CH3RCOHNXHCOOHβ-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应——抗原决定簇是青霉噻唑基青霉素类半合成青霉素主要类型R-CO-广谱青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素青霉菌青霉素酰化酶或化学水解法青霉素酰化酶（酸性）或化学合成法微生物发酵法半合成青霉素改造方法：ONSCH3CH3CH2COHNCOOHONSCH3CH3COHNCOOHRONSCH3CH3H2NCOOH半合成青霉素6-APACHCONHNH2NSHHOCOONaCH3CH3青霉素类NSNHOOOHHCOOHHNOCH3ONSCH3CH3COHNCOONa.H2O半合成青霉素的结构特征耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素吸电子基团苯氧基引入大空间位阻基团的引入亲水性基团引入苯唑西林钠OxacillinSodium青霉素类NSOCH3CH3NHHHHOONa，H2OONOCH335结构特点：根据电子等排原理以(zaozi002)唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。稳定性：本品在弱酸性条件下，经水浴加热30分钟后，重排成苯唑青霉烯酸，在399nm波长处有最大吸收。临床用途：耐产酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染青霉素类NSOCH3NHHHHOOOH，3H2OHCH3HOH2N阿莫西林Amoxicillin酚羟基、羧基：为酸性基团；氨基为碱性基团本品为广谱、耐酸半合成青霉素，临床主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染治疗。本品侧链α-氨基的强亲核性，易进攻另一分子β-内酰胺环的羰基，引起多聚合反应。NSOCH3NHHHHOOOH，3H2OHCH3HOH2NCHCH2CH2CH2COHNH3NOOCNSCOOHCH2OCOCH3O23‥头孢菌素CC-2-C-3双键与β-内酰胺环氮原子上的孤电子对形成共轭，分子张力较小，使β-内酰胺环趋于稳定；结构与稳定性分析C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去。导致头孢类药物β-内酰胺环开环而失活，发生降解后可引起pH的降低。头孢菌素类头孢菌素的结构改造NSCOOHNHOCH3OOROHH1234567IIIIIIIVβ-内酰胺酶抗菌谱抗菌效力效力和药物动力学的性质头孢菌素类头孢噻肟等，对铜绿假单孢菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对一代或第二代头孢菌素类耐药的一些革兰阴性菌株。第四代第一代第二代第三代头孢菌素类头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、孢羟氨苄等，革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，易产生耐药性。头孢克洛等，革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较优。主要表现为抗酶性能强；抗菌谱广。头孢吡肟等，能更快地透过革兰阴性杆菌的外膜，对青霉素结合蛋白有更高的亲和力，对细菌的β-内酰胺酶更稳定。头孢菌素类NSOOHOHHNHOHH2N，H2OCH3头孢氨苄Cefalexin干燥状态稳定。强酸、强碱、加热及光照均易水解；在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物，引起过敏反应的发生。本品口服对呼吸道、扁桃体、咽喉、皮肤、软组织和生殖器官等部位的感染有效。头孢噻肟钠CefotaximeSodium头孢菌素类NSOONaOHHNHOOCH3ONSH2NNOCH3结构特征与稳定性2-氨基噻唑基可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力本品α位的顺式甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用;在光照下会发生顺反异构体的转化临用前加灭菌注射用水溶解后，立即使用本品具有耐酶和广谱的特点，用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、骨和关节、皮肤和软组织等部位感染的治疗。头孢哌酮钠CefoperazoneSodium头孢菌素类本品3位的（1-甲基四氮唑）-硫甲基取代，扩大了抗菌谱，对β-内酰胺酶稳定，半衰期长本品可干扰维生素K的代谢，有引起出血的倾向。临床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、骨和关节、皮肤和软组织、五官等部位感染的治疗NSOONaOHHNHOSNNNNNNCH3HOHHNH3COOO结构特征与稳定性本品7位取代基上含有不对称碳原子，R构型活性强。对铜绿假单胞菌的作用较强非经典β-内酰胺抗生素NOSNHNHHHHOHH3CCOOH，H2O亚胺培南—具有碳青霉烯环的硫霉素类抗生素。具有较好的耐酶性能，与其他β-内酰胺类药物间较少出现交叉耐药性。利用电子等排原理以-O-，-CH2-替代了与四元β-内酰胺环骈合的五元或六元含硫杂环中的硫原子。氨曲南—单环β-内酰胺类抗生素。具有较好的耐酶性能。NSO3HHCH3HONHONOOHOH3CH3CNSH2N-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂按结构类型NOHKOOOHOH克拉维酸钾NSHOHNaOOCH3CH3OO舒巴坦氧青霉烷类β-内酰胺酶抑制剂。临床常与β-内酰胺类抗生素制成复方制剂，具有协同作用.青霉烷砜类，是一种不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂.学习小结β-内酰胺类抗生素掌握β-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质及临床用途；熟悉β-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；了解β-内酰胺类抗生素抗生素的临床应用及新进展。分类大环内酯类十四元内酯环（红霉素类及其衍生物）十六元内酯环（麦迪霉素类、螺旋霉素类）大环内酯类在体内也易被酶分解丧失或降低抗菌活性。可与酸成盐；在酸性条件下苷键水解，碱性条件下内酯环开环；共性大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素结构修饰通过将C-5位的氨基糖2'氧原子上制成各种酯的衍生物，提高红霉素口服生物利用度及在水中的溶解度。RA药物名称药物基本结构取代基.AOOHH3COOHCH3CH3OOCH3H3CHOH3CCH3OOCH3NCH3H3CROOCH3OHCH3OCH3ARRRRCO（CH2）2OCOC2H5CO（CH2）16CH3COOC2H5COC2H5硬脂酸红霉素ErythromycinStearate红霉素碳酸乙酯ErythromycinEthylcarbonateEstolate依托红霉素ErythromycinC12H25SO3H琥乙红霉素ErythromycinEthylsuccinate5红霉素在酸性条件下主要发生C-9羰基和C-6羟基脱水环合，导致进一步反应而失活。大环内酯类抗生素结构修饰红霉素在酸性条件下主要发生C-9羰基和C-6羟基脱水环合，导致进一步反应而失活。通过改变C-6羟基、C-9羰基及C-8氢，阻断降解反应的发生,提高药物对酸的稳定性。OOOH3CHOCH3OHH3CCH3CH3OH3COHCH3ORONCH3OCH3CH3OHCH3CH3H3C5692''通过将C-5位的氨基糖2〃氧原子上制成各种酯的衍生物，提高红霉素口服生物利用度及在水中的溶解