SLE-目标治疗-协和医院-赵岩

狼疮：“目标治疗”的曙光？2012赵岩北京协和医院风湿免疫科CD20(Rituximab):RCT研究EXPLORERLUNARBELIEVERSRINGAssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011Jun;20(7):709-16.Efficacyandsafetyofrituximabinpatientswithactiveproliferativelupusnephritis:theLupusNephritisAssessmentwithRituximabstudy.ArthritisRheum.2012;64(4):1215-26.EXPLORER研究：首个狼疮治疗研究的RCT目标治疗，并以失败告终评价体系：BILAGAssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.CD20(Rituximab):EXPLORER的主要目标主要临床反应：24周所有器官BILAG评分C或更好并维持至52周，且整个实验中无中重度复发（中重度复发：≥1个新的BILAG评分A/B）部分临床反应：(1)24周时所有器官BILAG评分C或更好并维持16周以上(2)24周时≤1个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发(3)24周时≤2个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发，但要求患者基线情况是：1A加≥2B,或≥2A,或≥4BAssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.失败！EXPLORER研究的主要启示：如何设定狼疮治疗的目标AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.BLISS-52研究：首个取得成功的狼疮RCT目标治疗研究，成功！Lancet2011;377:721–31Belimumab(贝利木单抗):BLISS-52研究活动性狼疮867例：SLEDAI6,ANA或anti-dsDNA阳性Belimumab10mg/kgor1mg/kg(d0,14,28以后每28d一次至48w)+标准治疗（SOC）主要终点:SLEresponderindex(SRI)1.SLEDAI改善≥42.无新发BILAGA,或新发BILAGB≤13.PGA与基线相比无恶化（增加≤0.3/3）Lancet2011;377:721–31狼疮治疗药物现状：标准治疗(standardofcare,SOC)：基于小样本观察和开放研究FDA批准的治疗药物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮质激素(1955)大多数药物适应症外使用：NSAIDs、静脉MP、CTX、MMF、MTX、AZA等FDA唯一基于RCT研究批准的治疗药物：Belimumab(2011)狼疮的治疗：我们能做到目标治疗吗？（TreattoTarget）狼疮肾病的治疗（T2T）狼疮的系统治疗（T2T?）羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势狼疮肾病的诱导缓解治疗目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应完全肾脏反应（completerenalresponse，CRR）尿蛋白/肌酐比值50mg/mol（蛋白尿0.5克/24小时）以及肾功能正常或接近正常（如果之前异常，当前值应处于正常GFR的10%的变化以内）部分肾脏反应（partialrenalresponse，PRR），蛋白尿减少量≥50%，并且肾功能正常或接近正常应在治疗开始后6-12个月达标复发(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降AnnRheumDis2012;71:7狼疮肾炎近期随机对照研究(RCTs)MMFvsCYCAZAvsCYCTacrolimusvsCYCMMF+TacrolimusvsCYCMMFvstacrolimusMMF+rituximabvsMMF+placeboExpertRevClinPharmacol.2011;4(4):437-451狼疮肾病的诱导缓解治疗MMF(2-3g/d)或CTX+皮质激素狼疮肾炎的维持治疗：什么药物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2011)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010狼疮肾病的维持期治疗MMF(0.5-2g/d)或AZA狼疮肾病的维持治疗（至少3-5年以上）长期维持：MMF优于AZA（AZA维持治疗，复发风险高）2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐成人和儿童狼疮肾炎的治疗EULAR2012指南：III或IV型LNIII-IV（±V）型：•MMF2-3g/天，持续6个月（A），或•低剂量静脉CY（3g，3个月）（A）有不良预后因素（GFR急剧下降，新月体或纤维素样坏死）•可考虑大剂量静脉CY六个月（每月0.75-1g/m2）（A）•或口服CY三个月（2-2.5mg/kg/天）（B）对于给药方案，最初应结合：•连续3次静脉MP500-750mg，随后•口服强的松0.5mg/kg/天四周，随后4-6月减量至≤10mg/天（C）EULAR2012指南：单纯V型单纯V型狼疮肾炎且蛋白尿1g/d：MMF靶剂量2-3g/天，持续6个月，并联合口服强的松（B)替代治疗或MMF无反应：CY（A）或钙调磷酸酶抑制剂（B）或利妥昔单抗（C）低剂量MMF（起始剂量2g/d-0.5g/d)）或AZA（2mg/kg/d），至少持续3年以上；与小剂量强的松联用（5-7.5mg/d）（A）然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（C）对初始MMF治疗有效，应继续使用MMF（C）若有计划妊娠，则应改为AZA治疗（C）可考虑钙调磷酸酶抑制剂（C）EULAR2012指南：LN的维持治疗狼疮肾病的治疗（T2T）狼疮的系统治疗（T2T?）羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势狼疮的治疗：整体(系统)治疗的目标是什么？狼疮疾病活动指数(DiseaseActivityScore)：SLEDAI：SLEDAI、SLEDAI-2K、SRI-50SELENA-SLEDAIBILAG：经典的BILAG、BILAG2004复合指数(compositeindices)：SRI、BICLAArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291SLEDAI抽搐8精神症状8器质性脑病症状8视力下降8颅神经受累8狼疮头痛8脑血管意外8血管炎8关节炎4肌炎4管型尿4血尿4蛋白尿4脓尿4新出皮疹2脱发2粘膜溃疡2胸膜炎2心包炎2低补体血症2抗DNA抗体升高2发热1血小板减少1白细胞减少1ThedevelopmentandvalidationoftheSLEDiseaseActivityIndex(SLEDAI).ArthritisRheum1992;35:630-40.SLEDAI的优点：简单，利于回顾性分析（均为客观指标）评估了SLE常见的24项临床参数（一定是和病情活动性相关的参数）反应病情的活动度：轻微：0-5中度：6-12高度：13-20明显改善：减少3-7分以上反应病情的复发：轻中度复发≥3分改变，重度复发≥12分改变ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.SLEDAI的缺点：部分改善不能反应已有的指标加重不能反应部分指标评分“不公”：CNS/LN评分权重过大，血小板减少不包括症状非基于器官的评价：一个器官的改善可能被另一个器官的恶化所掩盖，总体评分反应不出ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.BILAG：JRheumatol2002;29;288-291器官系统条目一般情况4皮肤黏膜14神经精神20骨骼肌肉5心脏呼吸12胃肠9眼13肾脏12血液8共计97较4周前比较疾病活动度4新发3加重2一样1改善0未有仅对狼疮导致的表现评分BILAG：数字评分0/1/2/3/4与A/B/C/D/E的转换JRheumatol2002;29;288-291较4周前比较疾病活动度A(4)严重活动需要明显增加治疗（如激素增加20mg/d）B(3)中度活动需要增加中度治疗（如小剂量激素、HCQ）C(2)轻微活动（关节痛）D(1)不活动，但以前有过E(0)从未累积基于治疗的意愿和强度BILAG的优点：器官特异，反应全身病情可以观察不同程度的复发：如严重复发，BILAG-A、中度复发，BILAG-B可以评价对治疗的反应：从A-C，从B-CArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.BILAG的缺点：仅与1个月前比较，不能直接和基线比较BILAGB可能轻易得到严重程度有“封顶”复杂，费时需要培训不适合回顾性分析ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.狼疮疾病活动指数(DiseaseActivityScore)：SELENA-SLEDAISLEDAI-2KECLAMSLICCBILAGALLD/EBILAG-2004SLEDAI-50ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.如果狼疮目标治疗（T2T）是临床缓解（remission）复合指数：SLEresponderindex(SRI)百利木单抗：BLISS-52研究主要终点:SLEDAI改善≥41.无新发BILAGA,或新发BILAGB≤12.PGA与基线相比无恶化（增加≤0.3/3）Lancet2011;377:721–31ACR-2011狼疮肾病的治疗（T2T）狼疮的系统治疗（T2T?）羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势2%32%11%5%2%11%50%29%17%13%0%10%20%30%40%50%60%终末期肾病高血压感染血栓事件死亡率发生率服用抗疟药组未服用抗疟药组抗疟药对狼疮肾炎预后的研究（Barcelonacohort）Lupus,2008;17:281-288AnnRheumDis2010;69:20–28.基于疗效和安全性，大部分SLE患者，不论其轻重，HCQ应该作为全程用药，并且