泌尿及男性生殖系统肿瘤讲义

南通男科医院泌尿科南通现代泌尿外科医院泌尿及男性生殖系统肿瘤昆明医学院第三附属医院内科教研室杨润祥第一节睾丸肿瘤睾丸肿瘤(testiculartumour)可能来源于生殖细胞、生殖间质细胞或非生殖细胞，最后一类被归入继发性睾丸肿瘤，通常为淋巴瘤或白血病的首发临床表现。生殖细胞来源的肿瘤占全部睾丸肿瘤的90%，其中精原细胞肿瘤占全部生殖细胞肿瘤的40％，非精原细胞肿瘤占60％。睾丸生殖细胞瘤相对少见，约占美国男性恶性肿瘤的1%。北欧发病率最高，美国黑人发病率低。由于本病多发生于青壮年（是15-35岁之间男性最常见的肿瘤），且有可靠的肿瘤标记物（AFP及HCG）对诊断、治疗设计及随诊有意义，目前90%以上可治愈，是可以治愈的肿瘤。更由于治疗策略的成功，已成为预后和生活质量改善的一个模式。【病因】生殖细胞肿瘤的病因还不十分清楚。隐睾者发生睾丸肿瘤的机会比正常睾丸者大20—40倍。6岁以前行睾丸固定术能降低发病机会，但不能消除发病可能性。迄今为止，遗传、传染或睾丸外伤在肿瘤发生中的作用尚未证实。【诊断要点】睾丸肿瘤的常见临床表现为睾丸肿物不断增大，有时伴疼痛，迅速肿大的瘤内出血会产生触痛或剧痛。睾丸上长出硬块临床上立刻怀疑睾丸肿瘤。体检和超声检查可查明损害的部位。胸部Ⅹ线检查和静脉尿路造影检查，以发现直接或间接的转移证据。甲胎蛋白(AFP)和人绒毛膜促性腺激素(HCG)β亚单位的放射免疫检查是证明肿瘤存在的可靠方法。对已确诊的肿瘤，特别是非精原细胞肿瘤患者的随诊很有价值。腹部CT扫描对病程分期十分重要。【组织学分类】1．单一组织学类型精原细胞瘤精母细胞型精原细胞瘤胚胎细胞癌多胚癌(Polyembryoma)畸胎瘤南通男科医院泌尿科南通现代泌尿外科医院成熟型畸胎瘤未成熟型畸胎瘤恶性转化型畸胎瘤卵黄囊肿瘤胚胎癌，青春型，内胚窦瘤绒毛膜上皮癌2．多种组织类型胚胎癌伴畸胎瘤绒癌伴其它类型其它特殊混和【睾丸肿瘤常用的临床分期方法】Ⅰ期肿瘤局限于睾丸，无腹膜后淋巴结转移征象Ⅱ期有腹膜后淋巴结转移Ⅱa期转移淋巴结直径﹤2cmⅡb期转移淋巴结直径2-5cmⅡc期转移淋巴结直径﹥5cm(巨块)Ⅲ期有隔上淋巴结转移或结外转移(肺肝脑和骨)【治疗原则】睾丸肿瘤无论哪一种类型都要先做高位睾丸切除术及精索结扎，再根据疾病类型决定下一步治疗。标本应进行多处连续切片，因为存在多种成分。治疗的选择应以组织类型决定，如为混合性肿瘤则按恶性程度最高的一种治疗。单纯手术治疗的疗效远不如综合治疗的结果。有人证明早期的睾丸肿瘤，淋巴造影阴性的患者仍有10%-15%腹膜后淋巴结转移，故手术后辅助性化疗或放疗应作为常规。一、精原细胞瘤(Seminoma)1、I期：术后辅助放疗或化疗或临床观察放疗—25-30Gy，5年及10年生存率分别为99%和92%。放射野内控制率100%；放射野外复发5%，包括锁骨上淋巴结、纵隔、肺和骨。化疗—DDP+VP16×2周期几乎100%可以治愈。观察—复发率15%-19%，最常见的复发部位为腹主动脉旁淋巴结（82-89%），中位复发时间为12-18月，复发后DDP+VP16×4周期。南通男科医院泌尿科南通现代泌尿外科医院、IIA、B：临床最为常见，放疗可使腹膜后复发下降到10%。化疗亦可治愈。3、IIC：具有潜在的远处转移，DDP+VP16×4周期为标准治疗，这期病人的5年生存率为88%，全部II期病人治愈率90%以上。腹膜后肿块3cm者，化疗后极少有残存肿瘤（3%）；直径3cm者，27%腹膜后有残存，应考虑手术切除，力争达到CR。但也有一些腹膜后残存肿块不是癌，可定期观察，增大为再治疗指征。4、III期：较少见（5%）。以化疗为主，部分病人可加放疗及局部切除残存病灶。对化疗敏感，5年生存率85%左右。二、非精原细胞瘤（Non-Seminoma）1、I期：目前选择改良性双侧腹膜后淋巴结清扫（RPLD）或临床观察，放疗无效。术后复发率约10%。潜在高危转移因素有：血管/淋巴受侵、胚胎癌和原发肿瘤较大者。术后复发的患者多数化疗可治愈。临床观察：30%患者发生转移，95%发生在12个月内，基本不超过24个月。主要转移部位为腹膜后淋巴结及肺等。对有高危复发倾向者，在观察过程中可给予辅助化疗。尽管手术、观察和辅助化疗的治疗结果无明显差别，但病人愿意接受及时治疗而不喜欢等待和观察的过程。2、II期：RPLD、化疗或两者综合。腹膜后淋巴结直径5cm，复发率很高，术后化疗效果很好。在北美，腹膜后淋巴结3cm且为孤立性者，只采用RPLD。腹膜后淋巴结3-5cm者，最好先化疗，然后再手术治疗。已发表的资料，腹膜后6个淋巴结受累且均不超过2cm者，RPLD后的复发率为8-44%。这部分患者大部分通过化疗治愈。腹膜后淋巴结转移超过6个，或其中任何一个淋巴结直径超过2cm者应首选化疗，标准的治疗是PEB方案3-4周期。3、III期：所有该期的病人均应接受标准的PEB方案3-4周期化疗。低危的患者接受3周期PEB治疗，约85%-90%的患者无病生存；高危患者4周期PVB化疗5年生存率48%。【睾丸肿瘤常用的联合化疗方案】1、PE方案方案药物剂量（mg/m2）用法用法周期备注PEEtoposide足叶乙苷100mg/(m2/.d)静滴Days1～5q21dCisplatin顺铂20mg/(m2/.d)静滴Days1～5南通男科医院泌尿科南通现代泌尿外科医院、PEB方案方案药物剂量（mg/m2）用法用法周期备注PEBEtoposide足叶乙苷100mg/(m2/.d)静滴Days1～5q21d注意：BLM试验Cisplatin顺铂20mg/(m2/.d)静滴Days1～5Bleomycin博来霉素(BLM)30U/d静滴Days2,9,163、VIP方案方案药物剂量（mg/m2）用法用法周期备注VIPEtoposide足叶乙苷75mg/(m2/.d)静滴Days1～5q21d足叶乙苷或异环磷酰胺只能选其中之一Vinblastine长春花碱0.11mg/(kg.d)Iv静推Days1,2异环磷酰胺Ifosfamide1.2g/d(mesna解毒)静滴Days1～5Cisplatin顺铂20mg/(m2/.d)静滴Days1～5【睾丸肿瘤常用联合化疗方案的比较研究】一、高危疾病（或预后不良）的界定1、所有睾丸以外器官原发的非精原细胞瘤2、腹膜后肿块直径大于10cm3、一侧肺野内转移瘤存在5个以上，直径大于3cm者4、肺外的内脏转移（骨、肝、脑等）。5、纵隔的转移瘤灶大于胸廓内径的50%。6、AFP大于1000ug/L,HCG大于10000个ug/L,LDH大于正常10倍。二、ECOGIII期临床研究（低危患者）南通男科医院泌尿科南通现代泌尿外科医院周期随机对比研究结果含博莱霉素组无失败生存（thefailure-freesurvival）86%，EP组69%（p=0.004）。总的生存率BEP较EP组好，95%比86%（p=0.011）。三、欧洲的研究419例预后良好的非精原细胞瘤患者被随机分成两组，BEP组的无病生存率95%，EP组87%（p=0.0075），但两组在总的生存率无统计学差异（p=0.262）。欧洲版的BEP（和EP）方案中足叶乙甙为120mg/m2，第1，3和5天（360mg/m2），而美国的足叶乙甙用法为100mg/m2，连用5天（500mg/m2）。四、低危病人的标准治疗BEP×3周期或EP×4周期。3周期的EP方案或用卡铂替代顺铂均是不可取的。9周的博莱霉素（270单位）在临床上不会出现明显的肺毒性。HCG低于1000IU/ml的患者3周期BEP方案后98%无病存活，无须4周期治疗。五、PVB与PEB方案的比较中国医学科学院肿瘤医院用PVB或PEB方案治疗107例睾丸肿瘤，其中精原细胞瘤33例，非精原细胞瘤74例。采用Kaplan-Meier法分析生存曲线，总的5年、10年生存率均为74%。精原细胞瘤的5年、10年生存率均为97%。非精原细胞瘤的5年、10年生存率均为62%。前瞻性、多中心性临床研究表明PEB方案比PVB（Cisplatin、Vinblastine、Bleomycin）更好，不仅毒性低，且生存期较PVB长。Einhorn对精原细胞瘤的经验是用PEB方案治疗3周期已足够；即使是高危患者4个周期已足够。提高周期数并不能进一步增加疗效，反而增加毒性。此外，双倍剂量的顺铂（40mg/m2×5d）治疗高危患者，在153例可评价疗效的患者中，双倍剂量组的毒性远高于标准BEP，但两组疗效相同。高剂量组持续无病生存为62.2%，标准BEP组为63.6%。研究还表明，治疗睾丸肿瘤卡铂的疗效不如顺铂好。六、解救治疗(VIP方案)长春花碱0.11mg/(kg.d)第1,2天异环磷酰胺1.2g/m2.d第1-5天(mesna解毒)顺铂20mg/m2.d，第1-5天3周重复×4周期有效率67/135（49.6%）持续无病生存，其中包括15（11%）例畸胎瘤和10（7.4%）例南通男科医院泌尿科南通现代泌尿外科医院。因此VIP是有效的解救治疗方案。【随诊】第一年内，每2个月查一次血清HCG及AFP和正侧位胸片。第二年，每4个月重复上述检查。第3-5年，每6个月重复上述检查，以后每年检查一次。如果化疗后切除的残存肿瘤（畸胎瘤）大于5厘米，第一年至少每3个月做一次腹部CT检查，第二年每6个月检查一次，第3-5年，每年检查一次。【总结】1、睾丸肿瘤是一种可治愈的肿瘤。2、用含顺铂的联合化疗以最佳的剂量行短期强化诱导治疗远较维持治疗重要。3、增加顺铂的剂量只增加毒性而不增加疗效。4、对顽固性生殖细胞瘤根治性解救治疗是可能的。5、治疗生殖细胞瘤卡铂的疗效不如顺铂好。6、BEP治疗后复发或对BEP抗拒的病人，VIP是有效的解救治疗方案。7、低危病人三周期BEP，高危患者四周期BEP是睾丸肿瘤的标准治疗。【附】甲胎蛋白(AFP)和人绒毛膜促性腺激素(HCG)甲胎蛋白(alpha–fetoprotein，AFP，)是由胎儿肝细胞和卵黄囊细胞产生的一种酸性糖蛋白，胎儿胸腺，肺胃肠道也可少量产生。在妊娠10周-16周胎儿血中的AFP含量最高。出生后血中AFP含量迅速下降，成人血中含量极微。某些癌肿患者血清中AFP含量明显升高，如肝细胞癌，生殖细胞肿瘤，(尤以睾丸的胚胎性癌和卵黄囊瘤为甚)都可产生。但睾丸精原细胞瘤，畸胎瘤，绒癌不产生AFP。人人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，HCG)是由人胎盘合体滋养叶细胞分泌的糖蛋白。由α和β两种不同的亚单位组成。在正常的妊娠期间可大量产生。睾丸、卵巢和性腺外生殖细胞肿瘤有滋养层细胞分化时，血清内HCG可以升高，尤以胚胎性癌为甚，但在卵黄囊瘤则可以正常。肺、卵巢、胃、大小肠、肝、胰、乳腺及膀胱等癌，以及恶性淋巴瘤、黑色素瘤等，也可以产生异位性HCG。血清HCG作为标记物广泛应用于上述各种疾病的诊断、预后估计、观察疗效、估计复发指标。南通男科医院泌尿科南通现代泌尿外科医院第二节膀胱癌膀胱癌(bladdercarcinoma)是泌