B淋巴细胞增殖性疾病鉴别诊断

B淋巴细胞增殖性疾病的鉴别诊断南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院血液科徐卫B-cell发育stemcelllymphoidprogenitorprogenitor-Bpre-BimmatureB-cellmemoryB-cellplasmacellDLBCL,FL,HLALLCLLMMgerminalcenterB-cellmaturenaiveB-cellGerminalCenterMantleZonePax-5t(9;14)MarginalZoneLympho-plasmacyticMantleCellLymphomaBcl-1t(11;14)FollicularLymphomap53Bcl-2t(14;18)Bcl-6t(2;3)?DiffuseLargeCellLymphomaBurkitt’sLymphomap53,c-myc,EBVt(8;14)t(8;22)t(2;8)B-CLLSmallLymphocyticp53Richter’sSyndromeMarginalZoneLymphoma(MALT)Bcl-10t(1;14)CD5+BCellsCD5-BCells?MolecularpathogenesisofB-celllymphomas2008年WHO成熟B细胞肿瘤分类慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)B细胞幼稚淋巴细胞白血病(B-PLL)脾B细胞边缘区淋巴瘤(SMZL)毛细胞白血病(HCL)脾B细胞淋巴瘤/白血病,不能分类淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)重链病浆细胞肿瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）结内边缘区淋巴瘤滤泡淋巴瘤(FL)原发皮肤滤泡中心淋巴瘤套细胞淋巴瘤(MCL)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),非特指慢性炎症相关的DLBCL淋巴瘤样肉芽肿原发纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性大B细胞淋巴瘤浆母细胞淋巴瘤起源于HHV8相关多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤原发渗出淋巴瘤(PEL)伯基特淋巴瘤(BL)介于DLBCL和BL之间的的B细胞淋巴瘤,不能分类介于DLBCL和经典HD之间的B细胞淋巴瘤,不能分类我国常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)滤泡淋巴瘤(FL)MALT淋巴瘤(MALT)结内及脾边缘区淋巴瘤(NMZL/SMZL)套细胞淋巴瘤(MCL)小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病(SLL/CLL)是西方最常见的白血病，占所有白血病的30%；中位年龄65岁；男女比例为2:1；来源：成熟B细胞典型的免疫表型：sIg(dim)(轻链限制性)、CD19+、CD20(dim)、CD79a+、CD10-、CD5+、CD23+、FMC7-、CD43+、CD11c+(dim)+、cyclinD1-不典型免疫表型：CD5-或CD23-，FMC7+，sIg(strang)CD38+、ZAP-70+预后较差慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)CLL/SLL积分系统MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositiveSmIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongB-CLL：4-5分；非B-CLL：0-2分CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)慢性淋巴细胞白血病(CLL)B-CLL/SLLCLL/SLL遗传学异常80%的患者伴有遗传学异常Del(13q14):upto50%Trisomy12:20%Del(11q22-23):20%IgH易位:10-20%Del(17p13):10%Del(6q23):5%滤泡淋巴瘤(FL)中位年龄59岁，20岁以下的人罕见男女比例为1:1.7来源：生发中心细胞典型的免疫表型：sIg+(IgM50-60%,IgG40%)、CD19+、CD20+、79a+、CD10+、bcl-2+(80%)、bcl-6+、CD23-、CD43-、CD5-、cyclinD1-NormalreactivelymphnodeFollicularLymphomaWhyitscalled“Follicular”CD20CD3RFBcl-2FLBcl-2Bcl-2是FL与滤泡反应性增生鉴别的重要标记Follicularlymphoma(Bcl-2+)FL分级1级:0-5个中心母细胞/HPF2级:6-15个中心母细胞/HPF3级:15个中心母细胞/HPF3A:可见中心细胞3B:中心母细胞形成实性片状GradeIIIGradeIGradeIICentrocytesMixedCentroblastsFollicularLymphomaGrading15centroblasts/HPF6-15centroblasts/HPF0-5centroblasts/HPF“Smallcleavedfolliclecells”“largeblasticfolliclecells”FL分级肿瘤学家希望分级简化或废除分级考虑FL1-3A不再分级，作为一个独立疾病考虑FL3B为DLBCL“滤泡性”变异型新分类的进展FL1+FL2=FL1，属低度恶性；FL3A=FL2，属中度恶性；FL3B=FL3，属高度恶性。FL遗传学异常易位涉及bcl-2的t(14:18)(q32;q21)占80%(Bcl-2/IgH)有少数患者涉及bcl-6基因的易位p53基因突变与向DLBCL转化有关边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)胃部MALT淋巴瘤结外边缘区淋巴瘤MALT淋巴瘤非胃部MALT淋巴瘤淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL)脾边缘区淋巴瘤(SMZL)结外边缘区B细胞淋巴瘤-MALT中位年龄61岁；女性男性(1.2:1)与慢性感染、自身免疫性疾病有关胃肠道50%,肺14%,头颈14%,眼附属器12%,皮肤11%,甲状腺4%,乳腺4%典型的免疫表型：sIgM(轻链限制性)+、CD19+、CD20+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43±、CD11c±、CD21+和CD35+(marginalzone相关抗原)MALT淋巴瘤遗传学异常30-60%的MALT淋巴瘤患者具有+3异常t(11;18)(q21;q21)占25-50%脾边缘区淋巴瘤(SMZL)在淋巴肿瘤中的比例2%在CD5-的难以分类的淋巴增殖性白血病中大多为此类疾病(WHO2008)常侵犯脾白髓的生发中心，脾门淋巴结、骨髓、外周血常受累，浅表淋巴结和结外组织罕见受累，部分患者有不同比例的绒毛样淋巴细胞中位年龄68岁;男女比例1:1.8在南欧发现与HCV感染相关典型的免疫表型：sIgM/D+、CD20+、CD79a+、bcl-2+、CD43-、CD5-、CD23-、CD10-、bcl-6-(与FL鉴别)、cyclinD1-、CD103-、annexinA1-(与HCL鉴别)外周血常可见绒毛状淋巴细胞SMZL遗传学异常7q21-32缺失占40%以上Trisomy3异常占17%涉及7q和17p异常，提示预后不良淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL)中位年龄58岁男女比例为1:1.5起源于淋巴结边缘区B细胞肿瘤由边缘区/单核细胞样B细胞组成典型的免疫表型：sIgM+(IgA±IgG±)(轻链限制性)、CD20+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43±、CD11c±(弱)、CD21+和CD35+(marginalzone相关抗原)NMZL遗传学异常+3异常可见于6％的病例t(11;18)(q21;q21)见于25-50％病例多见于老年人，中位年龄60岁男女比例2-4:1早期累及骨髓、脾和外周血典型的免疫表型：sIgM+(usuallyIgD-、lambdakappa)、CD19+、CD20+、CD5+、CD43+、CD23-、cyclinD1+、CD10-、bcl-2+、bcl-6-、FMC7+套细胞淋巴瘤(MCL)淋巴滤泡套区增宽cyclinD1cyclinD1MantlezoneNodularDiffuseMixedCD3CD5CyclinD1CD20MCL遗传学异常涉及bcl-1易位的t(11;14)(q13;q32)占40-95%del(13q14)、+12、del(17p13)ATM基因突变中位年龄64岁男性多余女性至少40%发生在结外大多数为原发，也可由SLL/CLL、FL、MZL转化而来典型的免疫表型：CD9+、CD20+、CD79a+、CD45+、CD5-、CD3-、cyclinD1-弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)RosenwaldetalNEJM2002分子水平研究DLBCL细胞起源分析GCBNon-GCBDLBCL(ABCtype)(GCtype)CD138“largenon-cleaved”“smallcleaved”;MZLB-CLL;SomatichypermutationofIggenesbcl-6MUM1CD10DLBCL遗传学异常DLBCL很少具有Ig基因的突变起源于GC或GC后期遗传学异常的异质性易位涉及bcl-6基因(3q27)占35%易位涉及bcl-2基因，如t(14;18)占30%以下Burkitt淋巴瘤(BL)多见于儿童，成人与免疫缺陷有关(EBV/HIV感染)来源：滤泡中心侵袭性的B细胞男女比例为2-3:1典型的免疫表型：sIgM+、CD19+、CD20+、CD79a+、CD10+、CD5-、CD23-、TdT-、bcl2-、bcl6+、Ki-67+(100%)Burkitt淋巴瘤(BL)Burkitt淋巴瘤遗传学易位涉及c-myc基因与Ig基因(占100%)：t(8;14),t(2;8),t(8;22)B幼淋细胞白血病(PLL)中位年龄70岁男女比例为1.6:1外周血幼淋细胞占淋巴细胞比例55%典型的免疫表型：sIg+(strong)、CD19+、CD20、CD22、CD79a、FMC7+、CD5+(20~30%)、CD23+(10~20%)PLL遗传学异常复杂核型异常常见涉及p53基因异常占50%13q14缺失占27%淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)/华氏巨球蛋白血症(WM)中位年龄63岁53%为男性患者WM者血清中可检测到单克隆IgM典型的免疫表型：sIg和cIg+(usuallyIgM)、IgD-、CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43+/-、CD38+、cyclinD1-LPL/WM遗传学异常无特异性的染色体异常侵犯骨髓者，50%具有6q-；无骨髓侵犯者，6q-少见WM者，20%具有+4异常毛细胞白血病(HCL)中位年龄55岁男女比例为5:1以脾肿大、全血细胞少为主要表现单核细胞减少为特征性表现常侵犯脾红髓抗酒石酸酸性磷酸酶强阳性(TRAP)典型的免疫表型：sIg+(strong)、CD19+、CD20+(strong)、CD22+(strong)、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、CD11c(strong)、CD25+、CD103+、CD123+、FMC7+、annexinA1+(最特异性标记，其他任何B细胞淋巴瘤均为阴性）HCL遗传学异常未发现有特异性的遗传学异常5号和7号染色体数目异常CD19+淋巴细胞增多的鉴别诊断DighieroG,HamblinTJ.Lancet,2008,371(March22),1017淋巴增殖性疾病的免疫表型特征DillmanRO.