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1临床试验设计方案的撰写临床试验设计方案的撰写临床试验设计方案的撰写临床试验设计方案的撰写邓伟wdeng@shmu.edu.cn2010.92临床试验方案设计的重要性确保受试者的权益和确保临床试验的科学性试验能否顺利进行结果是否正确、结论是否可靠获得知情同意3临床试验方案（Protocol）详细说明研究目的及如何进行试验科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等操作部分：实验步骤的详细说明遵守《赫尔辛基宣言》原则，符合GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规符合专业与统计学理论符合伦理道德4三要素实验设计的三要素受试对象处理因素实验效应受试对象实验效应处理因素5临床试验方案（Protocol）由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期GCP规定了临床试验方案应包括的内容6临床试验研究方案的内容（I）1.临床试验的题目(首页）2.方案内容摘要3.研究背景4.试验的目的5.试验的总体设计6.受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准27临床试验研究方案的内容（II）7.治疗方案8.临床试验的实施步骤9.临床试验疗效评价10.临床试验安全性评价11.统计分析12.质量控制和保证8临床试验研究方案的内容（III）13.伦理学要求14.数据管理、资料的保存15.临床试验预期的进度和完成日期16.各方承担的职责和论文发表等规定17.主要研究者签名和日期18.附录19.参考文献91.首页题目:简明扼要准确地概括试验药物、疾病方法：随机、对照、盲法，多中心目标：疗效评价、安全性评价如：评价沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究----一项多中心、随机、开放、平行对照临床试验APhaseI,SingleCenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,StudytoInvestigatetheSafety,TolerabilityandPharmacokineticsofOral***TabletsOnceDailyfor6DaysinHealthyChinesevolunteers.方案号、版本号、日期PI（研究单位）、申办者、CRO102.方案摘要题目试验分期研究目的研究对象、样本数、中心数研究设计试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组疗程113.背景试验的意义疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响目前主要治疗方法，优缺点该药物的作用机理、已有的临床研究结果可能的副作用和疗效124.试验目的试验目的决定了：试验设计数据收集分析方法结论、解释所以必需十分明确3134.试验目的目的：评价、估计、比较…..试验用药的名称、剂量、方法、给药途径疾病名称病人类型：病情、分型总体目标：安全性、有效性如：沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂50/100ug/泡/次，每日两次吸入，对照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床有效性和安全性Toevaluatethesafety,tolerabilityandPKprofileof***10mgtabletsadministeredorallyonceadayfor6daysinChinesemaleandfemalevolunteers145.试验设计随机、对照、盲法研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗期样本量、中心数156.研究对象的选择（受试对象的确定）诊断正确诊断方法：慢性纤维空洞型肺结核---“老年慢性气管炎”诊断标准：防止一过性的症状：抑郁、高血压先对病人近三天不用药的情况下进行血压测定，测两次取平均数。如果两次测定的平均数为舒张压12kPa(90mmHg)，收缩压26.7kPa(200mmHg)，则在测定后用安慰剂的情况下于第二～三周再作两次同样的测定，以计算出收缩压和舒张压的均数。如果：12kPa(90mmHg)≤平均舒张压＜14.7kPa(110mmHg)，同时，平均收缩压＜24kPa(180mmHg)，则病人可参加试验，随机分配到降压药治疗组或安慰剂16病情、病理类型等要有明确的规定:根据病史、症状、体征和肺功能测定确诊非急性发作期，轻度和中度哮喘1.纳入标准2.排除标准3.退出试验的标准6.研究对象的选择（受试对象的确定）176.1纳入标准年龄、性别诊断分型、严重程度知情同意18病例入选标准（例）①年龄18～65岁；②确诊为类风湿性关节炎；③入选前1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；④无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；⑤病人已签署知情同意书；4196.2排除标准疾病类型、严重程度、诊断严重心、肝、肾疾病患者妊娠或哺乳病人严重的合并症、并发症试验药物禁忌症、过敏昀近3个月参加过其他临床试验不具有法律能力或法律能力受到限制研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况20排除标准（例）①患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；②患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者；③患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者④对本品过敏或不耐受者⑤妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；⑥昀近3个月参加过其他临床试验⑦任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；⑧研究者判断依从性不好，不能严格执行方案216.3退出试验的标准病情恶化病人坚持退出试验严重不良事件发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物主要研究者认为有理由退出22退出试验的标准（例）①服药过程中出现其他疾病影响药效观察；②患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过3天；③试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物；④严重不良事件或意外妊娠⑤依从性差⑥失随访⑦研究对象要求退出⑧研究者认为研究对象有必要终止本项研究237试验用药品以及治疗方法（处理因素）药物治疗试验用药随机编盲、分配方法治疗方法药品的管理合并用药的规定非药物治疗的处理手术、护理、饮食治疗等247.1试验用药品名称:试验药、对照药对照药选择的理由剂量规格包装：双盲的包装标签5257.2试验药品的分配随机表的制作编盲和揭盲的规定盲底底保存药品分配的方法未进行盲法试验的理由267.3治疗方法安慰剂导入期（筛选期、清洗期）治疗期基础治疗、辅助治疗的规定禁忌药应明确规定剂量调整的规定277.3.1剂量、给药方法与疗程以药代动力学研究作为理论基础由I、II期试验确定申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论287.3.2剂量调整对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药：疗效不明显的病人应考虑调整剂量高血压病人：根据血压调整剂量化疗试验：根据白细胞和血小板等计数修改剂量，包括终止用药应预先规定标准和剂量297.3.3辅助治疗基础治疗如果是必须的应规定：（伦理）如心衰、糖尿病治疗某抗癫痫药：在原有治疗基础上的添加治疗合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。可能对研究疗效有干扰应事先确定哪些可以用，哪些不可用对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定如：睑腺炎切开引流？307.4药品的管理发放清点保存回收6318.临床试验的实施步骤流程图：随访安排观察指标和受试者的试验程序随访时间和时间窗每项检查的具体内容、观察指标每项检查的具体内容、观察指标所需收集的资料：如不良事件药品发放和回收记录328.临床试验的实施步骤依从性：依从性的评价标准：各次随访时的依从性以及总的服药情况（依从性）为80%以上的病例作为符合方案分析集的对象。提前退出病人的处理33资料事实资料：年龄、性别，过去治疗情况测定资料：•中心实验室•以各医院实验室的正常值把所有病人数据划分为正常和异常•虚拟中心实验室（VirtualCentralLaboratory-VCL）是向参加试验的实验室发放标定物(Colibrator)，由各实验室进行测定，然后应用统计学中的回归分析方法得到转换系数。应用这种转换系数可以将各中心的数值统一成可以合并统计的数值。临床评定：各种量表病人主诉：疼痛9临床试验疗效评价（效应指标）34病人反应的评定基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量反应的主要和次要疗效指标辅助指标病人监控的其他方面35主要和次要评定指标：I安全性II、III有效性疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异临床指标实验室检查指标测定方法：如细菌培养、心电图评分方法疗效评定9临床试验疗效评价（效应指标）3610.安全性评价定义评价内容：临床、实验室指标、生命体征等严重程度与试验药物的关系严重不良事件的定义和报告制度处理和随访737不良事件（AdverseEvents-AE）：指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。不良反应（Adversedrugreaction-AR,ADR）是指在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非预期的、与药品应用有因果关系的反应。10.安全性评价385级评定7级评定肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能无关很可能无关肯定无关可能无关肯定无关无法评定不良事件与试验药物的关系评定等级：10.安全性评价3911.统计分析样本量估计：方法统计分析数据集统计分析方法统计分析计划4012.试验质量控制和保证监查和稽查文件的管理和保存试验方案的同意程序、变更程序CRF的完成、修改、记录等规定4113.伦理学要求伦理委员会的批准获取知情同意书的时间、程序受试者权益保护、个人资料保密伤害赔偿4214.数据收集和管理填写、修改和收集CRF的规定数据安全保管84315.其他临床试验终止和结束的规定资料保管研究结果的发表