癫痫的治疗

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经科王芙蓉癫痫的治疗目标“达到零”•零（没有）治疗缺口•零（没有）癫痫发作•零（没有）副作用•零（没有）对生活质量的影响1.黑龙江2.宁夏3.山西4.河南5.江苏6.上海654321WangWZetal,LancetNeurol2006;5:46-52.123456北京减少治疗缺口国际癫痫病防治联盟在中国农村的示范项目•6个省，320万人口•目标:测试在初级卫生机构诊断和治疗惊厥性癫痫的可行性•研究内容:•流行病学调查(2000)•社区教育(2001-2004)•给没有接受正规治疗的人群给予苯巴比妥干预(2001-2004)WangWZetal,LancetNeurol2006;5:46-52.减少治疗缺口国际癫痫病防治联盟在中国农村的示范项目WangWZetal,BulletinofWHO86:964-969.未治疗患者的百分率2000调查(干预前)01020304050607049.82004调查(干预后)-12.9%(95%CI-4.0to-21.4%)62.6减少治疗缺口国际癫痫病防治联盟在中国农村的示范项目因此，我们任重而道远!7抗癫痫药物:AEDs外科治疗:Surgery手术治疗迷走神经刺激术VNS深部脑刺激术DBS饮食生酮饮食KetogenicDiet其他其他饮食外科药物第一节癫痫治疗的现状和总体评估目前的治疗方法主要有：治疗癫痫的规范方法首次诊断癫痫第一单药治疗第二单药治疗/双药治疗耐药性癫痫手术评估/其他非药物治疗“合理的”多药疗法ModifiedfromKwanP,etal.NEnglJMed2011;365:919–26回顾诊断/分类无癫痫发作无癫痫发作9目前药物治疗现状：发作分类不正确;对AEDs药代动力学特点、作用机制了解不够;药物不合适治疗个体;治疗剂量不恰当;有明显的副作用，未进行相应调整;治疗缺口大。约70-80%的癫痫患者用现有的药物能控制发作;仍有约20-30%难治性癫痫患者应用现有的抗癫痫药物不能控制发作，需要更有效的药物治疗及或手术治疗。存在的问题：中国殿光/冯典公元前1000年:公元前400年:公元100年:欧洲中世纪:公元1791年:当今癫痫的概念美索不达米亚antasabbu(癫痫)希波克拉底神圣的疾病癫痫-脑功能障碍加仑特发的(从大脑)交感的(外部的)加尔颅相学超自然的病因抗癫痫药(AEDs)发展大致可分为三个时代强调用巫术、神秘力量及宗教哲理治疗癫痫这个“被恶魔缠身、邪恶的疾病”11第一时代：(元前--1857年)迷信、庸医时期(theeraofcharlatinism)第二节抗癫痫药物介绍一、抗癫痫药(AEDs)简介第二时代：(1857--1980)偶然发现时期(theeraofserendipity)从1857年起，洛科克发现溴化物是有效的抗癫痫药，从而冲出了巫术及神学的范围。然而溴化物具有许多缺点，并不理想。1912年霍普特曼又发现了苯巴比妥，迄今仍是最好的抗癫痫药物之一。1937年，特和普特南二人发现苯妥英(二苯基乙内酰脲)对于用电刺激诱发而抽风的猫有明显的抑制作用。以后又发现苯妥英的钠盐苯妥英钠很安全，没有什么副作用，因而不久就被广泛应用。12乙琥胺(商品名：柴郎丁Zarontin)是一种特别受欢迎的化合物，因为它有控制失神发作的功用，而且毒性很低。从此以后，又试验了几百种化合物，但是只有几种被保留下来作为有用的抗癫痫药。第三时代：(1980--至今)合理研制开发时期(theeraofrationaldrugdesign)1314传统AEDs（80年代前）苯巴比妥（Phenobarbitone－PB)苯妥英钠（Phenytoin－PHT)卡马西平（Carbamazepine－CBZ)丙戊酸钠（Sodiumvalproate－VPA)扑米酮（Primidone－PRM)乙琥胺（Ethosuximide－ESM)氯硝西泮（Clonazepam－CZP)15非氨脂（Felbamate－FBM)加巴喷丁（Gabapentin－GBP)拉莫三嗪（Lamotrigine－LTG)左乙拉西坦（Levetiracetam－LEV)奥卡西平（Oxcarbazepine－OXC)替加宾（Tiagabine－TGB)托吡酯（Topiramate－TPM)氨己烯酸（Vigabatrin－VGB)唑尼沙胺（Zonisamide-ZNS）新型AEDs（80年代后）16抗癫痫药物的选择的影响因素分析抗癫痫药方面患者方面国家方面癫痫发作/癫痫综合征年龄可以使用的抗癫痫药具体的效果/效益性别抗癫痫药的费用剂量依赖性的不利影响结合给药特异质反应并存病慢性毒性经济问题致畸性吞服药片的能力药物动力学药物相互作用的可能性成分GlauserTetal,Epilepsia2006;47:1094-120.18二、抗癫痫药的药代动力学特征药代动力学特征是决定血液中和脑组织中药物浓度的关键环节，是了解药物的疗效、不良反应及药物之间相互作用的基础。理想的AEDs应具有以下特征：生物利用度完全且稳定；半衰期较长(每日服药次数少)；一级药代动力学特征(即剂量与血药浓度成比例变化)；蛋白结合率低，并且呈饱和性；无肝酶诱导作用；无活性代谢产物。（一）药物的吸收•是从给药局部进入血液循环的过程•吸收速度的顺序：静脉＞吸入＞肌肉＞皮下＞直肠＞粘膜＞口服＞皮肤•丙戊酸餐后服用，其吸收延缓，食物与苯妥英钠同服会加快苯妥英钠吸收，卡马西平和食物同服可增强吸收•生物利用度19（二）药物的分布•药物吸收入血液循环后，再由血液转运到体内各脏器、组织或体液的过程。•目前公认血清游离浓度代表脑组织浓度。•AEDs广泛分布于体内，苯巴比妥在脑和肝脏高浓度；苯妥英钠在脑、肝脏和唾液中高浓度；苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平和奥卡西平可通过胎盘屏障，在哺乳妇女的乳汁中可测得。20（三）药物的消除•生物半衰期（.t1/2）：药物吸收后排除一半所需时间。•稳态血浓度（Css）：多次规律服药后，吸收量等于排泄量的药物血浓度。药物达Css需经5~7个半衰期。21（四）药物的排泄•多数AEDs的排泄途径是以结合型代谢产物自肾脏排泄。•多数AEDs可不同程度的经乳汁排泄，如丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、安定等，其中卡马西平在乳汁中浓度最高，可达血浆浓度的60%，丙戊酸为7%。•安定和氯硝西泮由胆汁排泄到小肠后可被重吸收返回门静脉系统形成肝肠循环，因此，在服药后几小时后，血药浓度会出现第二次吸收高峰。22（五）药物间相互作用•AEDs同时服用，会产生许多相互作用，了解药物间相互作用有重要的临床意义。231、肝酶诱导许多AEDs诱导肝酶，这种诱导可增加诱导药物本身及其他药物的消除。卡马西平除加速其他AEDs的代谢外，还诱导非结合卡马西平的代谢（自身诱导）2、竞争性代谢抑制•如果数种药物共同使用代谢系统，可出现竞争性代谢抑制，结果使药物清除减少。3、竞争性蛋白抑制•各种药物和蛋白质结合亲和力大小不同，通常一种药物能将另一种药物从结合蛋白位点上替换下来，从而影响药物在组织结合-血浆蛋白结合-游离成分三者之间的分布平衡。使游离浓度上升，甚至出现中毒症状。尤其是高蛋白结合率的药物。如安定（97%）；丙戊酸（90%），苯妥英钠（85%~90%），氯硝西泮（85%），卡马西平（75%）等。244、对吸收的影响•某些AEDs可被其他药物通过某些机制对其吸收产生干扰，如抗酸剂对苯妥英钠吸收的影响。5、特殊的药理学影响•某些药物相互作用的影响不一定是血药浓度的改变，还可以有更复杂的药理学反应，机制不明。•如苯巴比妥和丙戊酸联合应用可引起木僵。•AEDs血药浓度监测有很大价值。2526生物利用度（％）一级动力学蛋白结合率（％）半衰期（h）血浆达峰浓度时间（h）活性代谢产物对肝酶的作用卡马西平75－85是65－8525－34(初用药)8－20(几周后)4－8有诱导自身诱导氯硝西泮80是8520－601－4有苯巴比妥80－90是45－5040－901－6无诱导苯妥英钠95否9012-223-9无诱导扑癎酮80~100是20-3010-122-4有间接诱导丙戊酸钠70-100否90-958-151-4有抑制表1传统抗癫痫药的药代动力学特征27生物利用度（％）一级动力学蛋白结合率（％）半衰期（h）血浆达峰浓度时间（h）活性代谢产物对肝酶的作用非氨脂≧80是3014-251-4有抑制加巴喷丁＜60否05-72-3无无拉莫三嗪98是5515-302-3无无左乙拉西坦100是06-80.6-1.3无无奥卡西平95是408-254.5-8有弱诱导替加宾≧90是964-130.5-1.5无无托吡脂≧80是1320-302-4无抑制氨己烯酸≧60是05-81-3无无唑尼沙胺≧50否5050-702-6无无表2新型抗癫痫药的药代动力学特征28三、抗癫痫药物的作用机制目前已知：电压依赖型钠受体、电压依赖型低阈值L钙离子通道、GABAA受体是抗癫痫药物治疗的三个主要环节。目前对于AEDs的作用机制尚未完全了解，有些AEDs是单一作用机制，而有些AEDs可能是多重作用机制。了解AEDs的作用机制是恰当的选择药物、了解药物之间相互作用的基础。29减少激动增加抑制药物/主要目标钠离子通道钙离子通道SV2A谷氨酸γ-氨基丁酸钾离子通道卡马西平●苯妥英●艾司利卡西平●拉莫三嗪●奥卡西平●卢非酰胺●拉科酰胺●唑尼沙胺●●托吡酯●●●普加巴林●加巴喷丁●氨己烯酸●苯二氮卓●苯巴比妥●●●丙戊酸盐???左乙拉西坦●瑞替加滨●吡仑帕奈●(AMPA)抗癫痫药物的作用机制第三节癫痫的药物治疗大多数癫痫患者的长期预后与发病初期是否得到正规抗癫痫治疗有关。早期治疗者的发作控制率较高，停药后的复发率也较低。开始治疗的时间越迟以及治疗前的发作次数越多，转为药物难治性癫痫的可能性就越大，并且在停药后也越容易复发。在开始治疗之前应该充分的向患者本人或其监护人解释长期治疗的意义以及潜在的风险，以获得他们对治疗方案的认同，并保持良好的依从性。30药物治疗的目标：在决定用药治疗前，应充分了解AEDs的药代动力学特征及AEDs的作用机制，这样才能结合患者情况，选择正确的适合癫痫患者个体的药物治疗。31控制癫痫发作无严重副作用无药物间相互作用提高生活质量SeizureControlSideEffects【抗癫痫药物治疗的一般原则】一、开始治疗的指征（一）在决定开始治疗之前，首先应明确癫痫的诊断，如果发作的性质难以确定，应该进行一段时期的观察，再做决定。对可疑病例给予抗癫痫试验治疗原则上不可取，仅应用于极个别情况。一部分患者拖延治疗将会影响预后。3233（二）根据国际抗癫痫联盟的最新定义，至少有一次无固定诱因的癫痫发作是癫痫诊断的基本条件，单次或者单簇的癫痫发作如难以证实和确定在脑部存在慢性的功能障碍时，诊断必须谨慎。所以一般认为在出现第二次无诱因发作之后才应该开始AEDs治疗。但是针对以下一些特殊情况可以在首次发作后考虑开始AEDs治疗：首次发作可以考虑用药的情况：1、有癫痫的易感性：如家族史、热性惊厥等；2、有持续存在的易导致癫痫反复发作的病因，如有进行性或脑部结构性病变3、并非真正的首次发作，在一次全面性强直-阵挛发作之前，患者有过被忽视的失神或肌阵挛等发作形式，此类患者再次发作的可能性很大，应该开始AEDs治疗。34354、部分性发作、睡眠中发作、脑电图有肯定的癫痫样放电等。这些因素预示再次发作的风险增加，可以在首次发作后征得患者及家属同意后开始AEDs治疗。5、虽然为首次发作，但其典型的临床表现及脑电图特征符合癫痫综合征的诊断，如青少年肌阵挛癫痫、Lennox-Gastaut综合征、婴儿痉挛等，可以在首次发作后开始AEDs治疗。6、伴有有精神发育迟滞、精神障碍。36另外个人因素也是决定开始治疗的重要条件：患者本人及监护人认为再次发作难以接受，可向其交待治疗的风险及益处，与其协商后开始AEDs治疗。职业、社会及家庭环境、心理因素、是否驾驶、是否计划怀孕等。在开始治疗时需告知患者用药的