气雾剂

气雾剂气雾剂、喷雾剂与粉雾剂：药物经特殊的给药装置给药后，药物进入呼吸道深部，腔道粘膜或皮肤发挥全身或局部作用的一种给药系统。三者区别：气雾剂：借助抛射剂产生的压力将药物从容器中喷出喷雾剂：借助手动机械泵将药物喷出粉雾剂：由患者主动吸入一、概述气雾剂(Aerosols)：将药物与抛射剂共同装封在带有阀门系统的耐压容器中，使用时借抛射剂的压力，定量或非定量的将药物以雾状、泡沫或固体形式形式喷出的制剂。二、气雾剂一、气雾剂的分类1、按分散系统溶液型气雾剂混悬型气雾剂乳剂型气雾剂2、按气雾剂组成二相气雾剂三相气雾剂3、按医疗用途呼吸道吸入用气雾剂皮肤和粘膜用气雾剂空间消毒用气雾剂药物分散成雾滴或雾粒，经呼吸道吸入肺部的制剂。1．按分散系统分类①溶液型气雾剂指药物溶于抛射剂中或在潜溶剂的作用下与抛射剂混合而成的均相分散体（溶液），以细雾状雾滴喷出，喷出后抛射剂挥发，药物以固体或液体状态到达作用部位。②混悬型气雾剂指不溶于抛射剂的固体药物以微粒状态分散在抛射剂中形成的非均相分散体（混悬液），以雾粒状喷出，喷出后抛射剂挥发，药物以固体微粒状态到达作用部位。③乳剂型气雾剂指不溶于抛射剂的液体药物与抛射剂经乳化，形成的非均相分散体（O/W或W/O型乳剂），O/W型乳剂以泡沫状喷出，又称泡沫气雾剂；W/O型乳剂喷出时形成液流。2．按相的组成分类①二相气雾剂一般指溶液型气雾剂，由气液两相组成。在容器内存在着气体和液体两相，气相是抛射剂所产生的蒸汽；液相为药物溶于抛射剂中所形成的均相溶液。②三相气雾剂一般指混悬型与乳剂型气雾剂。由气－液－固，气－液－液三相组成。在容器中存在着气体（抛射剂所产生的蒸汽）、固体（不溶于抛射剂的固体药粉）和液体（抛射剂）三相或存在着气体、液体（不溶于抛射剂的液体药物）和液体（抛射剂）三相。3．按医疗用途分类①呼吸道吸入用气雾剂吸入气雾剂系指含药溶液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制定量阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，随呼吸吸入肺部的制剂，可发挥局部或全身治疗作用。②皮肤与粘膜用气雾剂皮肤用气雾剂主要起保护创面、清洁消毒、局部麻醉及止血等作用，应无刺激性。阴道粘膜用气雾剂主要用于治疗微生物、寄生虫等引起的阴道炎症，一般要有持久稳定的泡沫，常用O/W型泡沫气雾剂，应无刺激性。鼻粘膜用气雾剂主要用于蛋白类药物的全身作用。③空间消毒用气雾剂主要用于杀虫、驱蚊及室内空气消毒。据《ScripMagazine》报道，2001年全球肺部给药系统药品市场销额达84亿美元，并以13%的复合年增长率增长，至2005年达152亿美元。肺部给药系统发展最快的是蛋白质类药物。从2001年的3亿美元增长至2005年的12亿美元。肺部给药系统随着生物技术和基因工程的发展，使得越来越多的多肽和蛋白质类药物可用于临床治疗。世界各大制药公司纷纷介入粉雾剂的开发研究，如美国的治疗技术公司(Theratech)向InnovativeDevices公司购买粉末吸入装置的专利使用权，礼莱公司与Inhalle公司合作开发治疗骨质疏松症药物如雷洛昔芬粉雾剂，Genteon公司与Inhale公司合作开发治疗肺气肿的粉雾剂，辉瑞公司与Inhale公司合作进行胰岛素粉雾剂的开发等。与其它的给药途径相比，肺部给药具有吸收表面积大，吸收部位血流丰富，能避免肝脏的首过效应，酶活性较低，上皮屏障较薄及膜通透性高等优点，尤其适用于蛋白质和多肽药物的给药。肾上腺素拮抗剂、抗胆碱剂、皮质激素、强效麻醉剂、抗偏头痛药等小分子药物以及胰岛素、生长激素、疫苗和新的生物技术产品等大分子药物均可制成肺部给药制剂，起局部或全身治疗作用。目前，胰岛素肺部给药制剂的研究已成为药剂届广泛关注的热点之一，如胰岛素气雾剂、喷雾剂及粉末吸入剂等，其中胰岛素粉末吸入剂已经批准上市。肺部吸收巨大的吸收面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收。而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过效应。肺部吸收：吸收速度快→速效吸入型气雾剂主要通过肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射，如异丙肾上腺素气雾剂吸入后1-2min即可起平喘作用。肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面积巨大。肺泡囊的数目估计达3亿-4亿，总表面积可70-100m2，为体表面积的25倍。另一原因为：肺泡囊壁由单层上皮细胞所构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网，肺泡表面至毛细血管间的距离仅约1um，毛细血管总表面积约为90m2,且血流量大，药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效吸入性气雾剂使用示意图影响吸收的因素：呼吸的气流微粒的大小药物的性质酶的影响影响药物在呼吸系统分布的因素影响药物在呼吸系统分布的因素1、呼吸的气流药物进入呼吸系统的分布与呼吸量及呼吸频率有关，通常粒子的沉积率与呼吸量成正比而与呼吸频率成反比2、微粒的大小较粗的微粒（雾滴或药物微粒）大部分落在上呼吸道粘膜上，因而吸收慢，如果微粒太细，则进入肺泡囊后大部分由呼气排出，而在肺部的沉积率也很低。通常吸入气雾剂的微粒大小以在0.5~5μm范围内最适宜。发挥全身治疗作用的微粒0.5-1μm为好；起局部作用者以3~10μm为宜。《中国药典》2000年版二部附录规定吸入气雾剂的雾粒或药物微粒的细度应控制在10μm以下，大多数应小于5μm。3、药物的性质吸入的药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则成为异物，对呼吸道产生刺激。药物从肺部吸收是被动扩散，吸收速率与药物相对分子质量及脂溶性有关：•①小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔，因而吸收快，而相对分子质量大的糖、酶、高分子化合物等，肺泡囊难于吸收。•②脂溶性药物经脂质双分子膜扩散吸收，少部分由小孔吸收，故脂/水分配系数大的药物，吸收速度也快。•③若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍药物吸收。呼吸道粘膜中存在多种代谢酶。研究表明肺部存在蛋白水解酶，其活性比小肠内的蛋白水解酶低，在PH7.4时最大。4、酶的影响延长药物在肺部作用时间的方法延长药物在肺部滞留时间的研究包括新的化合物的寻找，增加药物的脂溶性（可增加药物在肺部的沉积，或延缓从肺部组织的释放，增加肺部作用效果）等。在制剂学方法上：如采用脂质体、微球、复合物等制剂学方法来延长药物在肺部的滞留时间，可缩短研究周期，减少经费投入，是目前国外大制药公司热衷的研究课题。延长药物在肺部作用时间的制剂学方法（一）脂质体将药物包裹成脂质体后肺部给药，不仅能有效减少药物对呼吸道和肺部的刺激性和毒性，增加药物疗效，并可使药物通过磷脂双分子层缓控释放。McCullough等最早报道，阿糖胞苷制成脂质体后在肺部的滞留半衰期长达6小时以上，而且阿糖胞苷脂质体经气管内灌注给药后，只对肺部呈现细胞毒作用，而游离阿糖胞苷经相同途径给药后对肺、胃肠道、骨髓都产生细胞毒作用，说明脂质体不但能延长阿糖胞苷的作用时间，而且能将药物定位在靶组织。（二）微球（三）复合物微球是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微粒分散体系，Edwards等报道以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体制备的胰岛素PLGA缓释微球肺部给药，在正常大鼠体内的降血糖时间能长达96h以上，生物利用度达到98.5%。将药物与高分子结合可延缓药物的释放，常用的高分子有PEG，聚谷酰胺等，但毒性试验表明，长期吸入高分子材料会在肺部蓄积产生毒副作用，分子量越大，毒性越大。目前正在研究的透明质酸与海藻酸，与呼吸道粘液中所含的高分子材料相似，毒性也小。优点:1）速效、定位哮喘气雾剂2）清洁、稳定3）避免胃肠道降解和肝脏首过作用4）剂量可准确控制缺点：1)生产成本高：需要耐压容器，阀门系统等2)有一定的危险性：受热、撞击爆炸3)需要抛射剂：制冷效应刺激皮肤；心脏副作用4)影响药物吸收的干扰因素多(吸入气雾剂)二、气雾剂的特点三、气雾剂的组成抛射剂药物与附加剂耐压容器阀门系统作用：抛射剂是气雾剂喷射药物的动力，往往也是药物的溶剂或稀释剂。（一）抛射剂应具备的条件①为适宜的低沸点液体，常温下蒸气压应大于大气压；②无毒性、无致敏性和刺激性；③不与药物、附加剂发生反应；④不易燃、不易爆；⑤无色、无味、无臭；⑥价格便宜，便于大规模生产。A氟氯烷烃类：又称氟里昂（Freon），是药用气雾剂最常用的抛射剂，在常温下蒸气压略高于大气压，故对容器的耐压性要求不高，而气化产生的动力又足以达到要求，不溶于水，在水中稳定，可作脂溶性药物的溶剂。但破坏臭氧层，研制替代品，如氢氟烷烃。B碳氢化合物：主要有丙烷、正丁烷和异丁烷。虽然稳定，但易燃易爆，工艺要求高，不宜单独使用，常与氟氯烷烃类抛射剂合用C压缩气体：主要有二氧化碳、氮气和一氧化氮等。目前在气雾剂中基本不用，多用于喷雾剂。（二）抛射剂(Propellents)分类性质稳定，不燃烧，但液化后的沸点较上述二类低的多，常温时蒸气压过高，要求包装容器的耐压性能高（需小钢瓶包装）。若在常温下充入它们的非液化压缩气体，则压力容易迅速降低，达不到持久喷射的效果根据蒙特利尔议定书,欧盟及所有工业国家从1995年1月1日起禁止生产和使用破坏臭氧层的原料。但作为例外,仍允许在医药领域生产和使用氟利昂,用于治疗严重的哮喘和呼吸道疾病。据德联邦政府网站消息,从2006年1月1日起,德国禁止在药品中使用破坏臭氧层的氟利昂,成为全球范围内第一个禁止在药品中使用氟利昂的国家。目前,德已经研发出含氟利昂药品的替代品。替代品：四氟乙烷（HFA134a）、七氟丙烷（HFA227）及二甲醚（DME）。新的氢氟烷烃类抛射剂的性状与氟利昂类似，但其化学稳定性略差，极性更小。多用于外用药用气雾剂（三）抛射剂的用量气雾剂的喷射能力强弱取决于抛射剂的用量及自身蒸气压。一般说来，用量大，蒸气压高，喷射击能力强，反之则弱。一般采用混合抛射剂，通过调整用量和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。气雾剂种类、用途不同，抛射剂用量亦不同。1．溶液型气雾剂抛射剂的种类及用量比会直接影响雾滴大小。抛射剂在处方中用量比一般为20-70%（g/g），所占比例大者，雾滴粒径小。2．混悬型气雾剂3．乳剂型气雾剂其抛射剂的用量一般为8%~10%（g./g），也有高达25%以上的。通常发挥全身治疗作用的吸入气雾剂，雾滴要求较细，以0.5~1μm为宜；起局部作用的吸入气雾剂，雾滴以3~10μm为宜；皮肤用气雾剂的雾滴可粗些，直径为50~200μm，抛射剂用量较少，约为6~10%（g/g），因而致冷效应亦较低。1、主药必须微粉化（2μm）2、抛射剂的用量较高，用于腔道给药，抛射剂用量为30-45%（g/g），用于吸入给药时，抛射剂用量高达99%3、抛射剂与混悬的固体药物间的密度应尽量相近产生泡沫的性状取决于抛射剂的性质和用量，抛射剂蒸气压高且用量大时，产生有粘稠性和弹性的干泡沫；若抛射剂的蒸气压低而用量少时，则产生柔软的湿泡沫。三、气雾剂的组成抛射剂药物与附加剂耐压容器阀门系统研究最热：多肽和蛋白类药物附加剂：潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂等药物与附加剂溶液型气雾剂可利用抛射剂作溶剂，必要时可加入适量乙醇、丙二醇或聚乙二醇等作潜溶剂，使药物和抛射剂混溶成均相溶液。混悬型气雾剂应先将药微粉化，为了使药物分散混悬于抛射剂中，常加入润湿剂如滑石粉、胶体二氧化硅等。有时可加入适量的稳定剂，如油酸、月桂醇等。乳剂型气雾剂药物若不溶于水或在水中不稳定时，可将药物溶于甘油、丙二醇类溶剂中，加入抛射剂，还需加入适当的乳化剂。若抛射剂为分散相时，可喷出较稳定的泡沫；若抛射剂为连续相时，在喷出时随着外相抛射剂气化而形成液流。气雾剂中还可加入抗氧剂，以增加药物的稳定性；在加防腐剂时，应注意防腐剂本身的药理作用。例如含有苯扎氯胺0.25g/L的异丙托溴胺气雾剂可导致反常的支气管收缩作用。三、气雾剂的组成抛射剂药物与附加剂耐压容器阀门系统玻璃容器、金属容器和塑料容器常用玻璃容器(外裹塑料防护层)耐压容器气雾剂容器必须不与药物