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aNovartiscompany工艺验证和关键工艺参数的批准工艺规程和主批生产记录的批准向杰山德士（中国）制药有限公司北京2009/06/292PresentationTitle/Name/Date目录•工艺验证的重要性和受权人职责•工艺生命周期各阶段的验证•工艺设计–DOE,PAR,PAT•工艺确认-前验证/同步验证•持续工艺确认-再验证/回顾验证•变更控制•验证主计划•验证方案•验证报告•工艺质量风险分析(QRA)•工艺规程和主批生产记录•文件中常见错误•总结3PresentationTitle/Name/Date什么是工艺验证?验证：证明任何操作规程（或方法），生产工艺或系统能达到预期结果的有关文件证明的一系列活动。工艺验证：一个工艺(体系,方法)持续按照要求运行的文件化的证据。建立文件化的证据,为一特定的工艺持续地生产出符合预定规格标准和质量属性的产品提供高度的保证。4PresentationTitle/Name/Date工艺验证的重要性和受权人职责药品监督管理部门有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。要求：企业应采用经过验证的生产工艺生产，并保持持续的验证状态。应建立工艺验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预定的目的：工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。基于对下列三点的理解，在整个工艺生命周期中有效的验证对确保产品质量至关重要。①工艺设计是药品的质量、安全性和有效性的基础。②仅仅对工艺过程和成品进行监控或检测，质量是不能得到充分的保证。③对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有设计特性与质量属性，包括质量标准。工艺验证和关键工艺参数的批准是药品质量受权人的质量管理决定权之一。质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。5PresentationTitle/Name/Date工艺生命周期各阶段的验证始于临床前的研发，结束于产品退出市场（一）第一阶段为工艺设计。在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺。该阶段首先要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，最后通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。（二）第二阶段为工艺确认。在这一阶段，对已经设计并注册批准的工艺在投入某一生产线生产前进行工艺验证，证明其能够进行重复性的商业化生产。基于验证的结果确定关键工艺参数。前验证：同步验证：（三）第三阶段为持续工艺确认。该阶段的目标是持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态(即验证的状态)。再验证：回顾验证：6PresentationTitle/Name/Date工艺生命周期各阶段的验证工艺设计验证状态再验证前验证持续工艺确认变更回顾验证工艺确认开发/放大同步验证在整个工艺生命周期的一系列活动中，受权人理所应当的须介入所有过程中，协调各个环节，听取并综合各方面信息反馈，做出最后决定。受权人同时必须参与审核及最终批准(如验证主计划,验证方案及验证报告等)，并对其做出的决定负责。7PresentationTitle/Name/Date工艺设计–DOE,PAR,PAT这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品。应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范来实施。药品质量受权人主要职责是批准最终的工艺研发验证报告并确保临床样品在符合GMP条件下进行生产。DOE:设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识和理解。实验设计(DesignofExperiment)研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在可变输入(例如成分特性或工艺参数)与结果输出(例如中间物料、中间体或成品)之间多种因素的相互作用来进行。PAT:通过不同的途径，工艺分析技术（PAT）可以发展和控制生产工艺，此技术通过连续监测，评估和调整每个验证批使用的过程检测。监测，检验，控制和工艺点。生产三批以上的验证批或采用特定的验证计划可以显示在特定的条件下基于结果的质量风险分析。PAR:是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。一旦超出，将导致对产品质量的影响。“最差条件”的概念，即标准操作程序中包括工艺上限和下限的一组条件，与理论条件相比较，该条件导致产品失败的可能性最大。当把PAR适用于工艺验证时，应验证至少三批，关键的控制参数调节到通常的操作范围之外、PAR之内，它包括：时间、温度、压力、混合速度及变化比率等等。8PresentationTitle/Name/Date功能要求DQ开发PQIQOQ工艺验证工艺验证工艺设计工艺设计9PresentationTitle/Name/Date产品开发产品开发--工艺设计工艺设计定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化功能要求初步的产品规格标准10PresentationTitle/Name/Date产品开发产品开发--工艺设计工艺设计定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化功能要求初步的产品规格标准OK?设计确认11PresentationTitle/Name/Date产品开发产品开发--工艺设计工艺设计定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化功能要求初步的产品规格标准关键参数12PresentationTitle/Name/Date工艺设计工艺设计关键的参数/属性通常应该在开发阶段确定或根据历史数据确定；重现性操作必须的范围也应当确定，包括：•根据关键产品属性定义API•确定可能影响API关键质量属性的工艺参数•确定期望用于常规生产和工艺控制的各关键参数的范围••靠什么确定关键的产品和工艺参数？靠什么确定关键的产品和工艺参数？1.生物化学特性2.生物机理特性3.潜在的多型性4.水合、溶剂化状态5.结晶形态6.吸水性7.亲油性8.稳定性9.溶解性和PH10.分裂常数11.赋形剂兼容性12.毒性13.临床功效14.杂质特性13PresentationTitle/Name/Date工艺设计工艺设计定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化功能要求初步的产品规格标准可接受的范围工艺规格标准14PresentationTitle/Name/Date经过证实的可接受的范围经过证实的可接受的范围--PAR(PAR(ProvenAcceptableRange)ProvenAcceptableRange)操作范围控制范围规范要求范围PAR失败边缘最差条件最差条件----WorstCaseWorstCase：：位于标准操作程序中的一组包括工艺上限和下限及环境的条件。与理想条件相比校，该条件导致产品或工艺失败的可能性最大。当PAR法应用于工艺验证时，应验证或运行若干批，其关键的控制参数应横越通常操作条件并在PAR范围之内。时间，温度，压力，混合速度，变化比率15PresentationTitle/Name/Date工艺设计的关键要素工艺设计的关键要素1.原料:识别工艺对原料纯度的敏感性,确认原料供应商2.关键的产品参数3.关键的工艺参数:识别关键的工艺变量,失败边缘建立PAR,确定工艺变量间的相互作用4.工艺的耐用性：在物料和工艺发生适度地预期的、固有的变化时，生产出同一结果(产品)的能力。•开发－建立可接受的工艺限度•放大－确认可接受的工艺限度•前验证－证明达到工艺目标持续可靠的结果16PresentationTitle/Name/Date开发工艺的目的开发工艺的目的•了解工艺•定义工艺•优化工艺•确定关键工艺参数•建立工艺控制•确定工艺能力•进行失败模式及效果分析(FMEA)•建立工艺耐用性•转移工艺到生产部门•转移知识到生产部门17PresentationTitle/Name/Date产品开发产品开发--工艺开发工艺开发定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化开发18PresentationTitle/Name/Date新工艺新工艺验证时段图验证时段图设计安装准备启动操作工艺和系统的定义工艺开发工艺验证关键工艺工艺限度最差条件过程控制规格标准工艺开发报告19PresentationTitle/Name/Date前验证/同步验证要求：采取新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，能始终生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。验证的前提：任何验证活动开始前需完成基本的前期步骤。验证研究使用的主批文件须被批准，须和其它文件一致并且确定在日常操作使用。用于评估物料和产品的分析实验和方法需被验证。工艺使用的设施，设备和仪器须被适当确认，仪表须被校验。高频率的取样：大多数情况下，工艺验证将会有一个更高标准的取样，额外的测试以及对工艺过程更严格检查。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。如果可能的话，随着较高水平的取样而进行的更严格的审查应该贯穿于工艺验证的全过程。连续三批验证批：工艺验证通常需要连续三批验证批。因该根据最终的批量，使用在认可的工艺参数范围内的目标值，在商业批使用的设备上生产。20PresentationTitle/Name/Date功能要求DQ开发PQIQOQ工艺验证工艺验证生产前验证/同步验证21PresentationTitle/Name/Date功能要求DQ开发PQIQOQ工艺验证工艺验证前验证/同步验证22PresentationTitle/Name/Date功能要求DQ开发PQIQOQ工艺验证工艺验证前验证/同步验证23PresentationTitle/Name/Date功能要求DQ开发PQIQOQ工艺验证工艺验证前验证/同步验证24PresentationTitle/Name/Date•研发报告•设施确认•设备确认•原料确认－供应商－测试－成品开始前审核并考虑：•测试方法验证－原料－过程控制－成品•人员资格及培训－内部人员－合同人员前验证/同步验证25PresentationTitle/Name/Date验证验证工艺运行次数工艺运行次数•验证工艺运行次数取决于工艺的复杂性或工艺变更的大小。•对于前验证和同步验证，指南要求连续三批验证均获成功，但在某些情形下，需增加验证次数以证明工艺的一致性。（行业公认，工艺运行可达到一定的保证水平，有限的重现性，可以在合理的时间内生产，强调早期工艺开发）•对于回顾性验证，通常需要考虑10~30个连续生产批的数据以评估工艺的一致性，但是，在可证明的情形下，可以考察较少的批次26PresentationTitle/Name/Date前验证/同步验证工艺验证需求检查可用的现行主批记录和分析规程检查设备的确认和校验准备验证方案批准验证方案在选定的批中执行工艺验证评估关键参数，分析数据和偏差报告准备、批准验证报告验证成功更新产品表工艺被验证验证方案验证报告修改验证方案否否是是验证的一般步骤：27PresentationTitle/Name/Date验证过的工艺验证过的工艺设备工艺人员原料人员原料关键系统计算机化系统实验室测试设备程序28PresentationTitle/Name/Date再验证/回顾验证要求：关键的生产工艺应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。工艺验证不应视为一次性的行为，首次验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。再验证当发生下列情况时须进行再验证：①变更控制：工艺，仪器/设备或原料的变更需根据变更控制程序确定的再验证范围进行再验证。②产品质量回顾：年度产品回顾中发现的任何产品特性不符合产品放行的趋势。③风险评估：再验证的程度取决于对变更或年度产品回顾中的问题进行风险分析的结果。例如发生表3-4中可能影响药品质量的变更。④特定的生产工艺验证范围，再验证可以不覆盖原始的验证范围。再验证可以只限定在工艺参数或受影响的步骤。⑤周期性再验证：灭菌工艺（设备灭菌，无菌工艺等）必须进行周期性再验证/再确认。其它工艺验证依据年