2012白三平儿科科会

白三平®——孟鲁司特钠Bystine®——montelukast哮喘长期控制新选择大冢制药患病率%0.000.501.001.502.002.503.003.5001234567891011121314各年龄组儿童哮喘累计患病率（）2000年卫生部第二次哮喘流行病学调查岁%哮喘炎症发展过程及治疗慢性炎症结构改变-------气道重塑急性炎症Steroidresponse时间BarnesPJ速效ß2-激动剂＋激素吸入型激素/白三烯调节剂、茶碱激素＋长效B2激动剂/白三烯调节剂白三烯在气道炎症中扮演重要角色嗜酸细胞聚集气道壁肿胀支气管收缩粘液分泌增加白三烯受体拮抗剂的作用途径花生四烯酸（AA）5-HPETE膜磷脂LTB4LTC4LTD4LTE4CysLTsLTA4CysLTR白三平CysLTR拮抗剂PLA2磷酸二酯酶水解酶双肽酶GGTGGL5-脂氧化酶白三平®药理作用白三平®是强效的选择性的白三烯受体拮抗剂新一代的非激素类抗炎药白三烯导致血管通透性增加气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛抑制变应原激发的气道高反应有效预防和抑制常见白三烯增高的疾病过敏性皮炎慢性咳嗽感冒咳嗽阿司匹林及运动介导的哮喘过敏性鼻炎白三烯增高高危婴幼儿呼吸道病毒感染后哮喘哮喘/过敏性鼻炎哮喘治疗的药物分两大类GINA认可推荐的药物吸入型糖皮质激素吸入型长效ß2激动剂白三烯调节剂缓释茶碱二代抗组胺药全身型糖皮质激素速效ß2激动剂M-受体阻滞剂短效氨茶碱全身糖皮质激素长期控制药快速缓解药GINA:基于控制目标的哮喘管理方案哮喘教育环境控制低剂量ICS加缓释茶碱缓释茶碱低剂量ICS加白三烯调节剂A抗IgE治疗白三烯调节剂A中/高剂量ICS白三烯调节剂A（受体拮抗剂或合成抑制剂）口服糖皮质激素(最小剂量)中/高剂量ICS加长效2-激动剂低剂量ICS加长效2-激动剂低剂量ICS(吸入型糖皮质激素）加用一种或多种加用一种或多种选择一种选择一种可选择控制药物按需使用速效2-激动剂按需使用速效2-激动剂第一步第二步第三步第四步第五步增加降低ICS:吸入糖皮质激素LABA:长效β2-激动剂2010年不建议规律使用短效或长效β2-激动剂，除非同时规律使用吸入糖皮质激素GINA2009年：5岁及以下儿童哮喘控制方案哮喘教育、环境控制、按需使用速效ß2-受体激动剂控制部分控制未控制或仅部分控制（按需使用速效ß2-受体激动剂情况下）（按需使用速效ß2-受体激动剂情况下）（低剂量吸入糖皮质激素情况下）↓↓↓控制药物选择继续按需使用速效ß2-受体激动剂低剂量吸入糖皮质激素双倍低剂量吸入糖皮质激素白三烯调节剂低剂量吸入糖皮质激素+白三平白三烯调节剂白三平PRACTALL：儿童哮喘诊治专家共识第一份由儿科专家为儿科临床医生制定的儿童哮喘诊断和治疗的指南，以指导儿科医生规范诊治儿童哮喘。0~2岁哮喘儿童药物治疗推荐2岁以上儿童哮喘治疗方案13BacharierLBetal.APRACTALLconsensusreport,Allergy2008;63:5-34PRACTALLEAACI/AAAAI共识报告抗炎治疗有两种选择：白三烯调节剂-白三平或低剂量的ICS；如果哮喘控制不佳可以白三平+低剂量的ICS白三平-儿童剂型临床应用—单独治疗：运动诱发哮喘轻度持续哮喘-尤其是怕吸激素者过敏性鼻炎。—联合治疗—替代治疗-30-25-20-15-10-505051015304560孟鲁司特钠对照组孟鲁司特钠有效预防儿童运动诱发哮喘在一项双盲、多中心对照研究中，27例6-14岁运动性支气管收缩的患儿连续2天每日服用孟鲁司特钠5MG或安慰剂KempJP,DockhornRJetal.Montelukastoncedailyinhibitsexercise-inducedbronchoconstrictionin6-to14-year-oldchildrenwithasthma.THEJOURNALOFPEDIATRICS1998;133(3):424-428孟鲁司特钠对照剂P0.05运动后时间-分FEV1%变化率（平均值）在12个月的治疗期间，以无急救天数所占百分比衡量，孟鲁司特钠与氟替卡松同样有效。p=NS调整的治疗意向性（MITT）分析86.784.0020406080100孟鲁司特5mg（n=482）氟替卡松200mg（n=484）平均哮喘无急救天数比例（%）轻度持续哮喘：对比孟鲁司特钠与吸入性氟替卡松对6–14岁儿童哮喘的控制作用孟鲁司特钠可替代低剂量的ICS白三平-儿童剂型临床应用—单独治疗—联合治疗吸ICS不稳定者+白三平用ICS＋LABA控制哮喘达良好控制者，特别是症状消失而肺功能不达标（＜Pre80％）慢性咳嗽。。。—替代治疗Peters-GoldenM,SampsonAPJAllergyClinImmunol2003;111(1suppl):S37-S42;BisgaardHAllergy2001;56(suppl66):7-11.SteroidsdoNOTinhibitCysLTformationintheairwaysofasthmaticpatients阻断对激素敏感的通路阻断白三烯通路吸入激素孟鲁司特钠对激素敏感的炎性介质在哮喘中发挥重要作用半胱氨酰白三烯在哮喘中发挥重要作用哮喘炎症的双通道机制孟鲁司特钠和激素针对哮喘的双通道炎症机制进行抗炎治疗提高哮喘的控制率激素不能抑制哮喘患者白三烯在气道的形成*p0.05对比倍氯米松AdaptedfromLaVioletteMetalAmJRespirCritCareMed1999;160:1862-1868.0.120.100.080.060.040.020血嗜酸性粒细胞的数目(基线上的变化103/µl)Placebo对照组Beclomethasone倍氯米松ICS200µg2次/日Montelukast+beclomethasoneMontelukast孟鲁斯特钠10mg*Treatmentgroup孟鲁司特钠加用ICS能够进一步减少炎症的发生针对产生炎症的双重途径的联合治疗能够提供更好的控制炎症的效果*孟鲁司特钠与激素联用效果更好（1）一项包括279例6-12岁儿童的研究显示，一日吸入400ug布地奈德，疗程六周，哮喘未能完全控制加用孟鲁司特钠一日5mg后，与单独吸入糖皮质激素的患者相比：SimonsFE,VillaJRetal.Montelukastaddedtobudesonideinchildrenwithpersistentasthma:arandomized,double-blind,crossoverstudy.JPediatr2001.138(5)694-698其β2受体激动剂的用量减少哮喘恶化天数减少FEV1上升及外周血嗜酸粒细胞降低10%20%30%40%50%60%02%4%6%8%10%12%治疗组对照组白天改善率夜晚改善率吸入β2受体激动剂减少量肺功能改善情况孟鲁司特钠与激素联用效果更好（2）88例4-14岁，中、重度哮喘患儿随机分为治疗组和对照组。治疗组（n=52）在吸入激素的基础上加用孟鲁司特钠，对照组（n=36）吸入糖皮质激素，疗程6周P﹤0.001P﹤0.01治疗组对照组孟鲁司特钠可以减少50%ICS用量有研究显示，对于需要大剂量糖皮质激素治疗的患者，加用孟鲁司特钠可使患者对糖皮质激素的需求量减少50%。TohdaY,FujimuraM,TaniguchiH,etal.Leukotrienereceptorantagonist,montelukast,canreducetheneedforinhaledsteroidwhilemaintainingtheclinicalstabilityofasthmaticpatients.ClinExpAllergy,2002,32(8):1180-1186关注真实世界的实际疗效实际效果=疗效依从性口服vs吸入使用次数副作用花费病人受教育程度起效速度吸入技术依从性是影响药物实际疗效的重要因素。2个月中反复培训后正确使用吸入装置的正确率48%71%83%89%02550751001st2nd3rd4thCorrectrate%陈荣昌广州呼吸病研究所吸入剂型说明书：吸入剂型适用于6岁以上的儿童小儿使用吸入剂型的局限偏好研究延伸试验：孟鲁司特钠与吸入倍氯米松比较明显口服的依从性更好*Onechewabletabletoncedailyatbedtime**Two50µgpuffsthreetimesdailyFEV1的改变05101520Mean+SEchangefrombaseline(%predicted)Montelukast5mg*(n=83)Beclomethasone300µg**(n=40)BaselineEndprimarystudy136Monthofextension6-MonthExtensionStudyin124Children98837580859095100依从性(%)Montelukast5mg*(n=83)Beclomethasone300µg**(n=40)p0.001依从性(主要研究结果)平均+基础改变标准误差(%改善)口服孟鲁司特钠比ICS依从性更好人体生物利用度及生物等效性试验•方法：LC-MS（液相色谱-质谱联用法）试验单位：国家药品临床研究基地辽宁省人民医院沈阳药科大学药物代谢与药物动力学实验室结果表明：白三平与进口孟鲁司特钠具有生物等效性将所得的主要药动学参数对数转换后，进行方差分析，并进一步采用双单侧t检验和（1-2a）置信区间法进行生物等效性评价。试验目的：用生物利用度试验代替临床疗效观察白三平（孟鲁司特钠片）与杭州默沙东生产的顺尔宁片生物等效性试验白三平比ICS更安全产品副作用白三平ICS咽部真菌感染NOYES生长发育影响NOYES骨质疏松及椎骨压迫性骨折NOYES激动、失眠、情感改变+++++白内障和青光眼NOYES孟鲁司特钠10mg/天％（n=1955）安慰剂％（n=1955）头痛18.418.1流感4.23.9腹痛2.92.5咳嗽2.72.4消化不良2.11.1白三平－提供了优越的安全性不良反应发生率与安慰剂相似白三平包装此部分为1mg5mg×5片10mg×5片5mg×7片10mg×7片白三平用法用量•15岁及以上成年人：10mg，每天一次•2~5岁儿童：4mg,每天一次•6~14岁儿童：5mg,每天一次•老年患者、肾功能不全及轻至中度肝损害患者及不同性别患者无需调整剂量•哮喘患者至少服用3~6个月此部分为1mgWoolcock.ERS2000年天月改善(%)没有夜间症状清晨PEFFEV1气道高反应性未使用速效2激动剂周100对哮喘病情的估计，患者和医生皆比实际轻对哮喘病情的控制，患者和医生的要求皆较低导致用药不足、停药太快、太早白三平-快速起效：能在3小时达到Cmax，24小时内起效，3天内达稳态血药浓度长期控制：改善气道高反应性需要很长的时间，白三平需要长期服用至少3个月白三平需要长期服用至少3个月