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第一章概述登革热(denguefever，DF)是由4个血清型登革病毒(denguevirus，DV)引起的急性蚊媒传染病，主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播。DF是分布最广，发病最多，危害较大的一种虫媒病毒性疾病，广泛流行于全球热带和亚热带的非洲、美洲、东南亚和西太平洋地区的l00多个国家和地区。在临床上，登革热是一种严重的流感样的疾病．主要表现为起病突然、高热、剧烈头痛、眼眶后痛、肌肉和关节痛，可伴有皮疹、淋巴腺肿和白血球减少，可波及所有人群，但症状可因病人的年龄不同而不同。一般将这种病型称为古典型登革热(classicaldenguefever，CDF)，此类型传播迅速，可引起较大规模的流行。在登革热流行期，易感人群的罹患率通常为40％～50％，可高达80％～90％，但病死率很低。登革出血热(denguehaemorrhagicfeverDHF)是以高热、出血、肝大，严重病例循环衰竭为特征，病死率高，是较为严重的一种临床类型。伴有休克综合征的称为登革休克综合征(dengueshocksyndrome，DSS)。登革热没有特效的治疗方法。如果没有适当的治疗，登革出血热的病死率可超过20％，经过有效的支持疗法，病死率可低于l％。目前，预防或控制登革热的唯一有效措施是控制蚊媒。由于4种血清型中的任何一种登革病毒都能引起疾病，且只针对一或两种血清型病毒的保护性抗体可能会导致增加更严重疾病的危险，登革热疫苗研究进展困难。理想的能预防4种血清型病毒的疫苗产品可能将在今后几年内被实际应用。全球约25亿的人群处于登革热的威胁中。1955年~1988年间共有80个国家向世界卫生组织（WHO）报告发生国登革热/登革出血热，共报告876万多病例（见表1-1）。世界卫生组织（WHO）目前估计全球每年有5000万人感染登革病毒，其中约50万登革出血热病例（其中大部分为儿童）需要住院治疗，至少2.5%的登革出血热病例死亡。1998年，全球报告120万多登革热/登革出血热病例，2001年美洲报告超过609000例登革热病例（其中15000例为登革出血热）。1779年，印度尼西亚雅加达发生有关节痛和发热的疾病，曾称之为关节热。l780年美国费城以北亦发生本病流行，以后不断有类似记载。直至1869年，本病才由伦敦皇家内科学院定名为登革热。1906年埃及伊蚊被证明为本病媒介，1919年证实白纹伊蚊也是本病媒介。1943～1944年，登革热的病原学才开始有文献记载。从印度加尔各答、新几内亚和夏威夷的患病军人中分离到登革病毒。从印度和夏威夷分离到的病毒和一株从新几内亚分离到的病毒有相似的抗原性，而从新几内亚分离到的另外三株病毒则表现出不同的的抗原性。这些病毒被称之为登革I型(DEN-1)和登革Ⅱ型(DEN-2)，并被命名为登革原型病毒(DEN-1，夏威夷株和DEN-2，新几内亚C株)。从17世纪末到第二次世界大战，登革热有过许多次大流行。1880年埃及开罗五分之四人口患病，1922年美国南部发病约100～200万例，1925～1926年澳大利亚发病约56万例，1928年希腊患者超过100万例，1942～1945年日本出现本病大流行，每年患者有100～200万病例，1960年越南发病数达200万。1977年和1981年波多黎各和古巴暴发本病，患者达数10万例。到20世纪50年代，菲律宾(1953年)和泰国(1958年)出现一种以发热、出血和休克等为主要症状的疾病，当时被命名为菲律宾出血热和泰国出血热。1956年从菲律宾马尼拉流行的出血热疾病的儿童中分离到登革病毒另外两个血清型，称之为登革III型(DEN-3)和登革IV型(DEN-4)，证实这些疾病是由登革病毒引起的登革出血热。随后．越南(1963年)、印度(1963年)、新加坡(1966年)、斯里兰卡(1966年)、印度尼西亚(1968年)、缅甸(1970年)、马来两亚1973年)、老挝(1979午)，古巴(1981年)、委内瑞拉(1989年)和孟加拉国（2000年)等40多个国家相继报告了登革出血热。至今已分离到数以千计的4个血清型登革病毒株。表1-11955年~1998年全球报告DF/DHF病例数病例1955～1960～1965～1970～1975～1980～1985～1990～1995～1998合计亚洲病例数45402282843923107652314799666905121379187707611913924442906国家数2569101112131315美洲病例数5222735992211677368160370442701759613416911654181036国家数778173035363845大洋州病例数3563209331366717434767676335139608国家数181514111420合计病例数45407500579915113331110841312842761658242148088629588928763550国家数212131835566160658020世纪60年代，东南亚许多国家出现登革出血热／登革休克综合征(DHF／DSS)。到1975年，DHF／DSS已成为该地儿童住院和死亡的主要原因，从而成为严重公共卫生问题，80年代至90年代，DHF／DSS继续在亚洲地区扩大流行。70年代DHF／DSS侵人太平洋群岛。在美洲，为控制黄热病，许多国家已经清除埃及伊蚊；70年代至90年代随着蚊子再次侵入这些国家，登革热流行增加。1873年我国厦门发生登革热(75％以上居民发病)。笫一次世界大战时期，登革热曾波及我国。第二次世界大战期间，本病在我国长江中下游地区流行，因患者有皮疹，称为“红痧”。1928～1929年，在广州及珠江三角洲、厦门、杭州、宁波、上海、台湾和香港等地流行。1940年，上海、南通、广州以及潮汕等地区流行本病。山东烟台及东北地区也有散发病例。我国中医对本病描述相当精致，如上海沈公健报告：“西籍原名dengue．译音通称登革热，今秋本阜甚为流行，初起发热，骨楚疼痛，胸胁作恶，脉数增加，病后二、三日，四肢发现鲜红色的疹点。疹点透发后，则体温渐降，各症亦减退。”l944～1945年．本病流行更加严重，不仅流行于沿海地区福州，甚至曼延到内地汉口等地，并出现相当规模的流行。登革热在我国经过了30多年静止期后，1978年广东佛山石湾镇突然发生本病流行，全省当年报告22122例；l980年广东海南岛暴发登革热，全省报告452676例，随后，广东和海南不断流行并波及广西。1985～l986年海南岛出现登革出血热暴发流行，广东省进入20世纪90年代后期每年均发生流行。1999年福建也暴发登革热。2001年澳门出现登革热暴发。云南省曾在埃及伊蚊分离到登革病毒。江苏、四川、北京、浙江、湖南、上海、河南、江西、山东、贵州、云南等省市出现过输人性散发病例。1978～2001年，全国共报告68万多例，死亡501例。第二章登革热病原学1943～1944年，日本和美国的科学家同时从第二次世界大战的太平洋战场和亚洲战场的军人身上分离到登革病毒，登革热(DF)病原学从此开始有文献记载。随后，从印度加尔各答和夏威夷的患病军人和1956年从菲律宾马尼拉流行的出血热疾病的儿童中分离到四个血清型登革病毒。一、病毒的分类登革病毒属于黄病毒科黄病毒属，有4个血清型：DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4。它们属于虫媒病毒。这种生态学分类，表明登革病毒在包括人在内的脊椎动物宿主之间的传播依赖于吸血的节肢动物媒介。抗原性上，4型登革病毒构成了黄病毒属中唯一的复合体。虽然4型登革病毒的抗原性不同，仍然有证据表明在血清型内可能有血清学亚复合体存在。例如：用cDNA探针杂交已经证实在DEN-1和DEN-4之间有密切的遗传学关系。更令人惊奇的是DEN-2与EdgeHill病毒(一种来自澳大利亚的、生态学不同于黄病毒的病毒)同源性达7l％。共有70多种抗原性相关的黄病毒，包括黄病毒属原型、黄热病、日本脑炎、墨累山谷(Murrayvalley)脑炎、圣路易(St.Louis)脑炎、西尼罗河(WestNile)、库宁(Kunjin)、Zika和其他蚊传播的病毒。另一组黄病毒由蜱传播，包括蜱传脑炎、奥玛斯克(Omsk)出血热和科萨努尔(Kyasanur)森林病。目前还不清楚少数黄病毒传播至人的媒介。二、病毒的形态结构与复制完整的登革病毒呈球形，直径37nm~50nm。成熟的病毒颗粒含有具感染性的单股正链核糖核酸(RNA)，它与一种碱性衣壳蛋白(C)构成毒粒的核衣壳，直径约30nm．近似二十面体对称。核衣壳外面包有约10nm厚的脂质双层膜，膜内镶嵌着包膜糖蛋白(E)，包膜糖蛋白的大部分位于包膜的外表面，形成5nm～10nm的许多个小突起。另外膜上还有一种分子量较小的非糖基化膜蛋白(M)。登革病毒为单股正链RNA病毒，各型登革病毒核苷酸的数量有些差异，但大多长度为11千碱基对(1lkb)，编码3400个氨基酸，基因组含有一个长的开放读码框架，编码病毒的全部蛋白：包括3种结构蛋白和7个非结构(NS)蛋白。编码结构蛋白的基因区位于基因组的5′端，约占病毒具有编码能力mRNA的四分之一左右；编码非结构蛋白的基因区位于3′端。登革热病毒RNA基因区编码蛋白的顺序为：NSl_-ns2a-ns2b-NS3-ns4a-ns4b-NS5-3′。各基因区编码相应的蛋白质，基因区之间无重叠。在3′端和5′端各有一段非编码的核苷酸序列，各型数量不等。3′端有一稳定的茎-环结构，这个二级结构在黄病毒中是高度保守的，可能在核糖核酸(RNA)复制及衣壳化中起重要作用。登革病毒的3种结构蛋白是C、PrM和M以及E，C蛋白富含赖氨酸和精氨酸，带正电荷，此结构在与RNA结合中有十分重要的意义，它的正电荷部分中和RNA的负电荷，对RNA起保护作用。PrM是M的前体蛋白，是一种糖蛋白，PrMC端有一个疏水序列，此序列能将PrM固定于膜上，其N端有糖基化位点，它仅存在于感染细胞内未成熟的病毒颗粒中。M为非糖基化蛋白，来自于PrM的C端，是登革病毒结构蛋白中相对分子量最小的。M蛋白仅出现于成熟毒粒中，在病毒形态形成晚期，即病毒由感染细胞释放时，由PrM切割而来，细胞中缺乏游离的M蛋白。E蛋白是最大的结构蛋白．也是主要的包膜糖蛋白。E蛋白上带有病毒中和作用、鹅或鸽红细胞凝集作用、与细胞膜融合作用及细胞表面的病毒受体、属特异、型特异等有关的功能决定簇。非结构蛋白中的NS1含有群特异和型特异的抗原决定簇，可刺激机体产生高滴度的保护性抗体。登革病毒感染细胞后，经12h～16h的潜伏期，在细胞浆中开始复制。RNA聚合酶以亲代RNA为模板，在核周区转录成高度耐RNA酶的双股正链RNA，称为复制型RNA，通过复制型RNA复制出相当于基因组的单链RNA。病毒多肽的合成是在宿主细胞的聚核糖体上进行的。翻译由5′端开始．病毒利用其基因组96％的核苷酸序列构成单一的开放阅读框架，编码一个大约含3400个氨基酸的多聚蛋白，然后随前体多肽翻译所进行的蛋白水解加工使之分割为各个成熟的病毒蛋白。三、病毒的理化特性成熟的登革病毒约含6％RNA，66％蛋白质，17％脂质，9％碳水化台物，后两者的组成取决于宿主细胞。登革病毒在蔗糖中的浮力密度是1．24g／cm。，在氯化铯中是1．18g／cm3～1．20g／cm3。病毒的感染性在PH7～9最稳定。－70℃或冷冻干燥4℃可长期保存登革病毒。50℃30min或54℃10min、5．6×l05r／s超声波、紫外线、0.05％福尔马林、乳酸、高锰酸钾、龙胆紫均可灭活登革病毒。登革病毒对脂溶剂，如乙醚和去氧胆酸钠敏感。四、病毒的宿主范围和繁殖已知登革病毒的自然宿主有3种：伊蚊、人和低等灵长类动物。人的病毒血症可以持续2～l2天(平均4～5天)，其滴度可以从低于可检测水平到大于108/mL(MID50)的蚊感染剂量。实验证据显示有几种低等灵长类动物(黑猩猩、长臂猿和猕猴)可以感染登革病毒，并且发展为滴度是以感染蚊的病毒血症，但不发病。在低等灵长