血脂学与高脂血症概述

血脂学与高脂血症血脂与脂蛋白血脂的组成参与合成细胞膜、胆汁酸、甾体激素参与能量代谢能量储存和产生血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇细胞膜结构的基本原料包括：磷脂、糖脂、(类)固醇CH3CH3CH3CH3CH3CH3OCHCH2OCR1OCR2OCH2OCOR3血脂的主要作用能量储存能量产生细胞膜甾体激素胆酸甘油三酯胆固醇能量物质甘油三酯的分子结构及合成CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-OCH2-O-C-(CH2)14-CH3OCH2-O-C-(CH2)16-CH3OOglycerolfattyacid(3)fattyacid(1)fattyacid(2)脂肪酸脂肪酸甘油脂肪酸CH+3H2OR1COOH+R2COOHR3COOHLPL甘油三酯LPLFFA甘油二酯LPL甘油单酯LPL甘油FFAFFAOCHCH2OCR1OCR2OCH2OCOR3HOCHCH2OHCH2OH甘油三酯的分解LPL:lipoproteinlipase,脂蛋白脂肪酶脂肪组织中脂肪动员cAMP蛋白激酶HSL磷酸化释放FFA激活cAMP依赖蛋白激酶HSLCA:腺苷酸环化酶HSL:激素敏感脂肪酶(主要为脂蛋白脂肪酶)cAMP:环磷酸腺苷cAMPATPCA肝细胞线粒体：脂肪酸的β氧化生成ATP脂肪酸的活化脂肪酸的转运脂肪酸β氧化乙酰辅酶A脂酰CoA脂酰CoA进入线粒体β碳被氧化为酰基脂肪酸氧化合成线粒体滑面内质网氧化供能磷脂胆固醇甘油三酯氧化酶三羧酸循环脂肪酸在肝脏的合成葡萄糖转化为乙酰CoA内质网上乙酰CoA的羧化脂肪酸链的合成合成脂肪酸的直接原料是乙酰CoA胞液线粒体内膜线粒体葡萄糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA柠檬酸草酰乙酸苹果酸葡萄糖转化为FFA和胆固醇：柠檬酸—丙酮酸循环乙酰CoA丙酮酸滑面内质网FFA胆固醇三羧酸载体内膜载体丙酮酸羧化酶柠檬酸裂解酶苹果酸丙酮酸丙酮酸柠檬酸他汀作用机制：抑制肝脏合成LDL-C羟甲基戊二酰辅酶A乙酰CoA乙酰乙酰CoA甲羟戊酸5-焦硫酸异戊烯焦硫酸鲨烯法呢焦硫酸法尼醇辅酶Q10羊毛酯固醇MVAHMG-CoAHMG-CoA还原酶胆固醇在肝细胞的合成CH3CH3CH3CH3CH3CH3胆固醇脂蛋白：血脂的存在形式脂肪与蛋白的结合即脂蛋白。由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质，必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂)一起组成一个亲水性的球状巨分子,才能在血液中被运输,并进入组织细胞。载脂蛋白磷脂胆固醇胆固醇酯甘油三酯载脂蛋白脂蛋白的构成示意图游离胆固醇磷脂载脂蛋白胆固醇酯甘油三酯载脂蛋白C载脂蛋白脂蛋白的种类乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）根据密度大小，脂蛋白分为4类富含TG的脂蛋白相对体积大、密度小TGCEFCApo90~95%50~65%2~4%8~14%2~6%12~16%~1%4~7%1~2%6~10%80~1000nm30~80nmCMVLDLPLLDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm富含胆固醇的脂蛋白相对体积小、密度大TGCEFCApoPL形状分类饼形新生HDL球形成熟HDL大小分类HDL2bHDL2aHDL3aHDL3bHDL3cHDL的亚分类脂蛋白的化学修饰简表脂蛋白的化学修饰：凡通过化学基团的引入或除去，而使蛋白质或核酸共价结构发生改变的现象。VLDLLDLHDLLp(a)Ox-√√√√Gly-√√LDL化学修饰在颈动脉粥样硬化发生重要因素，这个因素的作用强于TG、LDL和TC;在所有化学修饰中，氧化修饰的作用(oxLDL)危害和影响最大。LDL化学修饰的形式ox-LDL氧化修饰Gly-LDL糖化修饰Gly-ox-LDL糖氧化修饰LDL-CIC免疫复合物修饰LDL化学修饰载脂蛋白概述血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo),主要有apoA、B、C、D、E等五类，主要在肝脏和小肠黏膜细胞中合成。载脂蛋白的功能1.脂类的运输载体2.识别组织受体3.修饰并影响脂蛋白代谢有关的酶活性4.参与脂蛋白代谢过程5.稳定脂蛋白颗粒的结构不同类型载脂蛋白在各脂蛋白中的分布LPApo(载脂蛋白)AIAIIAIVB100B48CIICIIIECETP(a)CM√√√√√√VLDL√√√√IDL√√LDL√√HDL√√√√√√√LP(a)√√胆固醇酯转运蛋白（CETP）：主要介导胆固醇的逆转运过程载脂蛋白AⅠApoA-IIApoA-I单层PL和FC亲水性外壳HDL的结构TG和CE疏水性内核ApoAⅠ主要存在于HDL中，由肝和小肠合成，占其蛋白质总量的60-70％。ApoAⅠ的功能1.激活LCAT使游离胆固醇酯化,参与胆固醇的逆转运过程。SR-A2.抑制LDL的氧化3.调节炎症反应可吸收结合到LDL上的氧化型物质，阻止动脉管壁LDL沉积；apoAⅠ是淋巴细胞和单核细胞活化的天然抑制剂，抑制他们产生炎症因子。排出动脉管壁细胞中氧化型物质；直接抑制oxLDL中磷酸酯的活性。ApoAⅠ的功能2.抗AS作用机制载脂蛋白B100apoB100是LDL受体的配体，负责LDL在体内的清理，向组织运输脂类和胆固醇。单层PL和FC亲水性外壳TG和CE疏水性内核ApoB100LDL的结构ApoB的分类，分布及生理功能分类ApoB48ApoB100分布CMLDL，一个LDL只有一个ApoB100生理功能是组装CM所必须的Apo合成、装配和分泌富含TG的VLDL对膳食脂肪在小肠中的吸收起到决定性作用是LDL的结构蛋白，作为LDL受体的配体可调节LDL从血浆中的清除率包括B100、B48、B74、B26和B50，其中肝源性apoB100和肠源性的apo48较为重要。载脂蛋白的生理功能Apo分类生理功能AICM，HDL结构蛋白，激活LCAT,使FC酯化;参与RCTAII抑制LCAT活性;激活HLAIV激活LCAT;参与RCT;介导HDL与肝细胞结合;辅助CII激活LPL;调节食欲B100介导LDL与LDL-R结合的配体B48为CM合成和分泌所必需,参与外源性脂代谢CII激活LPL;激活LCATCIII抑制LPL活性;竞争性与肝细胞膜受体结合,抑制肝脏对HDL的摄取E作为配体与LDL受体和ApoE受体结合脂蛋白受体概述脂蛋白受体决定了：脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。血浆中各种脂蛋白的代谢去向；血浆脂蛋白的水平；该组织、细胞摄取脂蛋白的种类和量。LDL受体(LDL-R)约2/3的LDL经由LDL-R途径清除，其中肝脏起主要作用。Hae-KiMinetal.CellMetabolism,2012;15(5):665–674LDL-R主要功能:通过内吞LDL、VLDL等脂蛋白，将胆固醇摄入细胞内，用于细胞增殖和固醇类激素及胆汁酸盐的合成等。LDL-R对于调节血浆和细胞内胆固醇水平都有极重要意义。清道夫受体清道夫受体(scavengerreceptor，SR)是巨噬细胞表面的一组异质性分子至少以6种不同的分子形式存在分为ABCDEFG类1.脂蛋白脂肪酶（lipoproteinlipase,LPL）CM产生并分布于多种组织;LPL活性因组织而异LPL催化水解CM和VLDL核心的TG分解为脂肪酸和单酸甘油酯脂蛋白代谢相关酶2.肝脂酶主要作用于小颗粒脂蛋白，催化其中的TG和PL水解；HL还参与HDL2转化为HDL3，使HDL2中的TG含量减少LPL和HL同时发生缺陷，被命名为混合型酯酶缺陷症(Hepaticlipase,HL)3.卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(Lecithin-cholestreolacyltransferase,LCAT)•促使新生HDL即转变为成熟的HDL3及HDL2•催化卵磷脂分子中不饱和脂肪酸转移至脂蛋白分子表面的游离胆固醇生成胆固醇酯及溶血卵磷脂。4.血浆脂质转运蛋白（Lipidtransferprotein，LTP）•LTP是血浆中一类特殊蛋白质，促进PL、CE及TG在脂蛋白之间相互转运及交换•胆固醇酯转运蛋白（CETP）•磷脂转运蛋白（PTP）•微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）胆固醇酯转运蛋白(Cholesterolestertransportprotein,CETP)CETP主要介导胆固醇的逆转运过程脂蛋白代谢与高脂血症LDLCMVLDLHDL脂蛋白代谢饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程LP代谢外源性代谢内源性代谢由肝脏合成VLDL,后者转变为IDL和LDL,LDL被肝脏或其它器官代谢的过程HDL的代谢——胆固醇逆转运（RCT）乳糜微粒CM合成自身的甘油三酯和胆固醇酯CM残粒毛细血管毛细血管外周组织摄入脂质小肠肌肉脂肪肌肉脂肪脂蛋白外源性代谢CM残粒在肝脏的分解1STEP2STEP3STEPCM在十二指肠和空肠的粘膜细胞内的合成CM在血液中的转运CM代谢TG,CETG,FC,PL,FFAApoE-R肠壁细胞FCHDLCMCM残粒LPL激活FFAVLDL、IDL、LDL代谢CM残粒GLU脂肪动员肝脏合成CM残粒LDL转运肝脏合成CETGB100CB100CTGCECCEEELPLCETPFFA激活CETGB100EVLDL-R脂肪组织与肌肉B-RE-R组装CETGB100EADHDLVLDLIDLLDLSR-AFFALPL肝外细胞LDL-RLDL-R肝外组织VLDLIDLLDLCE新生HDL成熟HDL胆固醇逆转运(RCT)内源性代谢不同类型脂蛋白的生理功能LDL转运胆固醇到肝外组织细胞HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织ABCA1三磷酸腺苷结合盒转运体A1•ABCA1是一种跨膜糖蛋白,广泛分布于多种组织中。尤其是早期脂质条纹的巨噬细胞。•ABCA1主要通过与apoAⅠ结合,促进细胞内胆固醇流出并抑制血管壁炎症。在RCT中发挥重要作用ABCA1SR-A（ATPbindingcassettetransporterA1,ABCA1高脂血症的定义高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现,严格说来应称为高脂蛋白血症。高脂血症的分类原发性高脂血症继发性高脂血症在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常，如糖尿病、肝病、甲状腺疾病、肾脏疾病、胰腺、肥胖症、痛风等。型别*增加的脂蛋白血浆脂质血浆载脂蛋白原因Ⅰ型CMTC正常或↑TG↑↑↑B48↑A↑C↓↑LPL活性降低ApoCⅡ缺乏Ⅱa型LDLTC↑TG正常B100↑LDL受体缺陷或活性降低；LDL异化障碍Ⅱb型LDLVLDLTC↑↑TG↑B↑CⅡ↑CⅢ↑VLDL合成旺盛VLDL→LDL转换亢进Ⅲ型IDLTC↑↑TG↑↑CⅡ↑CⅢ↑E↑↑LDL异化速度降低Ⅳ型VLDLTC正常或↑TG↑↑CⅡ↑CⅢ↑VLDL合成亢进VLDL处理速率变慢Ⅴ型CMVLDLTC↑TG↑↑CⅡ↑↑CⅢ↑↑E↑↑LPL活性低下VLDL,CM处理速率低下*注：除Ⅰ和Ⅴ型易发胰腺炎外，其余各型均易发冠心病脂蛋白血症的分型及特征指标中国(2007)NCEP-ATPIII(2001)血清TC合适水平边缘升高升高≤5.18(200)5.18～6.19(200～239)≥6.22(240)5.2(200)5.2~6.2(200~240)≥6.2(240)血清LDL-C合适水平边缘升高升高3.37(130)3.37～4.12(130～159)≥4.14(160)血清HDL-C合适水平减低≥1.04(40)1.04(40)血清TG合适水平边缘升高升高≤1.70(150)1.70～2.25(150～199)≥2.26(200)1.7(150)1.7-2.2(150-199)2.3(200)高脂血症的诊断标准影响脂蛋白代谢的因素代谢摄入损伤基因消耗年龄脂蛋白代谢高