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《MolecularVirology》华中师范大学生科院分子病毒学李爱英（Tel:15827236803）参考书目黄文林,人民卫生出版社1.《分子病毒学》第2版参考书目3.《Principlesofvirology》(secondedition)EditedbyS.J.Flintetal.ASMPressAlanCann，AademicPress，2005《Principlesofmolecularvirology》(standardedition）2.《分子病毒学原理》(PrinciplesofMolecularVirology)第四版AJCann,科学版社，2008原版书：考核1平时成绩（40%）包括出勤，上课表现或随堂小考，专题讨论会2期末考试成绩（60%）专题讨论会口头读书报告---分组，制作PPT。主题-----重要病毒的研究进展，病毒学研究方法等文献出自-----Nature,Science,PNAS,J.virol.,virology,J.G.virology目录第一章概论第二章病毒的形态结构第三章病毒吸附宿主及内化过程第四章病毒的基因组复制第五章病毒基因的表达第六章病毒装配和释放第七章病毒感染与机体抗病毒免疫第八章病毒感染的病理与治疗第一章概论Introduction《分子病毒学》学习目标（1）掌握病毒的基本特征（2）理解病毒学研究的重要性（3）掌握病毒学研究史上重要事件及分子病毒学研究的基本方法（5）学习病毒基本分类系统1.1病毒和分子病毒学基本概念1英文名称为virus，体积（size)小（submicroscopic结构），严格寄生（obligateintracellularparasites），无细胞形态2然而，具有严格寄生特性的微生物还有：Rickettsiae（立克次氏体）&Chlamydiae（衣原体），但它们在宿主体外可以短暂存活，具有细胞基本结构病毒自身没有生化和遗传潜力进行产能过程，驱动生物大分子的合成，必须依赖宿主提供这种能力3.病毒与其他寄生微生物最主要区别病毒-----一类特殊微生物------病毒一类特殊微生物4病毒的宿主多样性：几乎覆盖所有生物细胞类型，所以病毒种类呈现多样性：超过植物，动物，细菌几个kingdoms的总和1.Virusparticlesaresubmicroscopic-sizedmicroorganismswithsimplestructures,producedfromtheassemblyofpre-formedcomponents,notfromdivision,composedofproteinandnucleicacidgenome(eitherDNAorRNA).whereasotheragentsgrowfromanincreaseintheintegratedsumoftheircomponents&reproducebydivision----结构简单小微生物，由胞内形成的前体元件进行组装而产生，其它生物是作为完整个体进行分裂而繁殖。Virusparticles(virions)themselvesdonotgroworundergodivision----自身无法生长分裂,由蛋白质外壳和核酸基因组（只含一种核酸）组成。2.Viruseslackthegeneticinformationwhichencodesapparatusnecessaryforthegenerationofmetabolicenergyorforproteinsynthesis(ribosomes),sovirusesareobligateintracellularparasites.病毒自身缺乏合成新陈代谢的元件及合成蛋白的元件,所以营专性寄生生活。病毒的定义一般认为：•病毒在宿主细胞内是活的，而在体外只是一些大分子物质聚集体，没有什么代谢能力。•病毒即便在体外有些化学上的变化，也不同于活的生物体生长的概念。问题之一：病毒是活的吗？问题之二：病毒是最小的生物吗？病毒是亚显微结构的微生物，多数很小，但并不是说“病毒就比细菌小”。有些病毒（如Granuloviruses）直径可达300-500nm，而有些小细菌（如Mycoplasma,Ralstoniapickettii）只有200-300nm。所以不适合用大小来区分病毒和细菌较大的Poxvirus250-300nm较小的Parvovirus25nm病毒的大小流感病毒问题之三：病毒是怎么来的？起源假说：1---胞内寄生物的退化假说；2----细胞组分脱离独立的细胞来源假说；3与细胞平行进化进化机制----1基因突变2遗传信息交换3自然选择进化特点—快（比一般生物突变频率高10n倍）新病毒来自于旧病毒的演化，跨越宿主，加速进化稳定后的毒力处于中等水平（选择优势）进化呈现一定方向性和稳定性各个部分进化速度有差异《分子病毒学》研究与病毒相关的蛋白质与蛋白质，蛋白质与核酸，以及蛋白质与脂类之间的相互作用（包括病毒粒子的结构，病毒基因组的合成与表达，病毒对宿主的影响等）的学科。任务：一采用现代分子生物学技术，阐明病毒及病毒感染的本质二分子病毒学原理的应用。研究内容：病毒的分子结构与功能，病毒感染的分子机制，基因表达调控原理，抗病毒多肽物质的研究，病毒转基因载体的研究，病毒蛋白工程，病毒性疾病的诊断和新病毒的发现等1.2分子病毒学发展史及研究方法1.病毒学前历史2.病毒的发现3.病毒结构揭示---病毒学研究方法4.分子病毒学发展---技术病毒学研究历史Egyptianstele(1580-1350B.C)Crippledpriest1.最早关于病毒感染的记录：脊髓灰质炎---古埃及象形文字记载：石碑上一个患有小儿麻痹症的寺庙牧师。一病毒学前历史脊髓灰质炎病毒：体积小的病毒，对神经元的损害引起强烈的炎症反应，最终引起噬神经细胞作用，除脊髓前角最显著外，尚可波及脊髓整个灰质，后角和背根神经节。病变以颈段和腰段受损较剧小儿麻痹症目前可通过婴儿期口服脊髓灰质炎疫苗达来预防小儿麻痹症病毒学研究历史2较早关于病毒疾病防治--------天花防治:公元10世纪，中国人痘接种Recognizingthatsurvivorsofsmallpoxoutbreakswereprotectedfromsubsequentinfection,theChineseinhaledthedriedcrustsfromsmallpoxlesionslikesnufforinoculatedthepusfromalesionintoascratchontheforearm-“variolation”.----1876年，英国医生EdwardJenner发明牛痘接种术Hewasnearlykilledbyvariolationattheageofseven!On14May1796,heusedcowpoxtosuccessfullyvaccinatean8-year-oldchild.Vaccinationagainstsmallpoxwasalmostuniversallyadoptedworldwideduringthenineteenthcentury.------1885年法国巴斯德发明狂犬病疫苗狂犬病-----古希腊时代；天花记载----公元前5世纪，-埃及法老（PharohRamsesV）死于天花（1196BC），中国天花爆发（1000BC.）历史的“文明杀手”——天花(1）很早就有记录３０００年前人类就有了天花这种急性传染病，痘疮，古代中国、印度和埃及都有相关记录。比如科学家从木乃伊考证出，公元前１０００年统治埃及的法老拉美西斯头部就有天花疤痕。大约到了６世纪，欧洲也出现了天花，１６世纪初，欧洲殖民者又把它带到了美洲大陆。１７、１８世纪天花在西半球肆虐，当时欧洲的天花病死率为１０％，而美洲高达９０％。（2）有致命危害历史记载认为，天花曾至少造成１亿人死亡，另外２亿人失明或留下终生疤痕。天花由病毒引起，表现为高烧、浑身乏力、恶心呕吐和严重皮疹，无药可治。对天花瘟疫造成的可怕结果，一个目睹西班牙殖民者征服阿兹特克帝国（位于墨西哥）过程的传教士描述：“在一些地方满门皆绝。死者太多，以至无法全部掩埋；而臭气漫天，只好推倒死者房屋以作坟墓。”在１６世纪初，人口２５００万、创造印第安民族辉煌文明之一的阿兹特克帝国没有被不足千人的西班牙军队击败，却在天花流行过后消失了。中国人痘接种术LadyMaryWortleyMontaguBritishAmbassadortotheOttomanEmpire奥斯曼帝国人痘术向西欧的传播者牛痘接种术1796,英国医生EdwardJenner给JamesPhipps进行疫苗接种病毒学研究历史二病毒的发现显微镜的发明让人们看到了大量微生物的存在1.1892年俄国人DimitriIwannowski发现染病的烟草花叶提取液用陶瓷细菌过滤器过滤后的滤过液体可以让烟草染病；2.1898年MartinusBerjerinck提出烟草花叶致病物质为传染性可溶性分子，在宿主体内复制；同时，FreidrichLoeffler发现口蹄疫病毒。他们提出virus概念。3.1901年，WalterReed和JamesCarroll证明黄热病原体为过滤病毒，1909年Karllandersteiner和ErwinPopper发现脊髓灰质炎病毒，1933年流感病毒被人们发现4.FrederickTwort(1915)和Felixd‘Herelle(1917)首先发现感染细菌的噬菌体病毒学研究历史三病毒学研究方法的发展---导致病毒结构的揭示（1936年，美国科学家WendellMStanley晶体衍射揭示TMV病毒蛋白结构;1936年英国科学家BawdenandPirie发表文章揭示TMV是核蛋白）（1）利用活体宿主系统（LivingHostSystems）---1892年，Iwanowski.开始用整株烟草做宿主研究TMV1881-1895年，LouisPasteur用兔子研究减毒狂犬病疫苗1900年-WalterReed和JamesCarroll的黄热病毒研究用老鼠做宿主Thesuccessofthisapproachledmanyotherinvestigatorsfromthe1930stothe1950stodevelopanimalsystemstoidentify&propagatepathogenicviruses•Tostudyviruseswhichcannotbepropagatedinvitro,e.g.HepatitisBvirus•Tostudythepathogenesisofvirusinfections,e.g.Coxsackieviruses•Totestvaccinesafety,e.g.oralPoliovirusvaccine.Nevertheless,theyareincreasinglybeingdiscardedbecause:•Breeding&maintenanceofanimalsinfectedwithvirusesisexpensive•Wholeanimalsarecomplexsystems,inwhichitissometimesdifficulttointerpret•Resultsobtainedarenotalwaysreproducible,duetohostvariation•Unnecessaryorwastefuluseofexperimentalanimalsismorallyrepugnant•Theyarerapidlybeingovertakenbycellculture&molecularbiology活体宿主系统仍在用，但面临逐渐被取代的命运病毒学研究历史三病毒学研究方法的发展---导致病毒结构的揭示（2）利用组织培养技术1937年，MaxTheiler用