分析方法验证方案模板

×××分析方法验证方案文件编号1/26#########制药有限公司残留溶剂顶空分析法验证方案方案编号：×××分析方法验证方案文件编号2/26#########制药有限公司方案制定方案起草签名日期方案审核方案审核审核人意见日期生产部质量保证部工程部物流控制部质量控制部方案批准方案批准批准人意见签名/日期×××分析方法验证方案文件编号3/26#########制药有限公司验证小组人员名单组长姓名职责部门/职务成员姓名职责部门/职务×××分析方法验证方案文件编号4/26#########制药有限公司目录1.概述----------------------------------------------2.参考资料---------------------------------------------3.色谱系统及色谱条件-----------------------------------4.器材与试剂-------------------------------------------5.人员培训情况-----------------------------------------6.验证试验---------------------------------------------6.1系统适应性---------------------------------------6.2专属性-------------------------------------------6.3线性及范围----------------------------------------6.4检测限--------------------------------------------6.5定量限--------------------------------------------6.6准确度--------------------------------------------6.7重复性--------------------------------------------6.8中间精密度----------------------------------------6.9耐用性--------------------------------------------7.偏差及变更处理----------------------------------------8.验证结果分析与评价------------------------------------9.附件---------------------------------------------------×××分析方法验证方案文件编号5/26#########制药有限公司1.概述1.1根据ICH对药品中残留溶剂含量的要求及×××生产工艺，必须控制×××生产工艺中使用到的溶剂××、××和××的残留量。限度分别为：1.2分析方法草案见附件。1.3本分析方法属于杂质定量分析，因此需要验证的项目有：系统适应性、专属性、线性、准确度、检测限、定量限、精密度、耐用性。2.参考资料ICHQ3C(R3),November2005ICHQ2(R1),November2005467ResidualSolvent,UnitedStatesPharmacopoeia31,February20133.色谱系统及色谱条件3.1色谱系统项目第一台第二台第三台GC主机Agilent7890AAgilent7890AAgilent6890A顶空进样器AgilentG1888AAgilentG1888AAgilent7694E自动液体进样器Agilent7683BAgilent7683BAgilent7683B工作站及版本号ChemstationB.03.01ChemstationB.03.01ChemstationB.03.01校正有效期3.2色谱条件GC参数柱温40℃保温20min，10℃/min升温至240℃，并在240℃保持20min检测器温度℃250进样口温度℃140载气N2载气流速ml/min4.8分流比10：1运行时间min60氢气流速ml/min40空气流速ml/min400色谱柱型号DB-624检测器类型FID色谱柱规格30m×0.53mm,3um顶空进样器参数平衡温度℃80定量管温度℃90传输线温度℃105顶空瓶振摇方式low顶空瓶平衡时间min45加压时间min0.5定量管填充时间min0.2定量管平衡时间min0.1进样时间min1.0进样量ml1.0×××分析方法验证方案文件编号6/26#########制药有限公司4.器材与试剂名称级别/规格编号校正有效期厂家分析天平分度值0.01mg分析天平分度值0.1mg移液管A/1.0ml.10.0ml容量瓶A/10ml,50ml,100ml品名批号级别（纯度）供应商/来源有效期乙醇AR丁酮AR甲苯ARDMFAR供试品EP5.人员培训情况在进行验证前，应对人员培训情况进行检查，所有相关人员在验证前均应经过相应的培训并考核合格。6.验证试验6.1系统适应性6.1.1目的：对由分析设备、实验操作、被分析供试品组成的完整的系统进行评估。6.1.2接受标准：计算标准溶液图谱中目标峰各检测参数：6.1.2.1连续六次进样标准溶液所得图谱中目标峰峰面积RSD≤10%6.1.2.2理论塔板数（N）：≥100006.1.2.3分离度（R）：≥2.0（残留溶剂间）6.1.2.4拖尾因子（T）：≤2.06.1.3溶液配制空白溶液：DMl标准储备溶液：精密称取乙醇0.25g、丁酮0.25g、甲苯0.0445g、DMF0.044g×××分析方法验证方案文件编号7/26#########制药有限公司置于已有20mlDMl的100.0ml容量瓶中，以DMl稀释至刻度，混匀。标准溶液：移取标准储备溶液10.0ml，置100.0ml容量瓶中，用DMl稀释至刻度，混匀。即得乙醇250ug/ml、丁酮250ug/ml、甲苯44.5ug/ml、DMF44ug/ml。分别移取5.0ml空白溶液、标准溶液，置于顶空瓶中，密封，即得。6.1.4分析色谱系统稳定后，按下列顺序进样分析：编号名称进样次数1空白溶液12标准溶液66.2专属性6.2.1目的：对分析方法准确可靠测定被分析物的能力进行测试。6.2.2接受标准：6.2.2.1空白溶液图谱中目标峰位置附近无显著干扰峰；6.2.2.2供试品标准溶液图谱中目标峰与相邻峰的分离度应不小于1.5；6.2.2.3对各残留溶剂出峰位置进行定位，用RRT表示。6.2.3溶液配制乙醇定位溶液：称取乙醇0.25g，置于已有20mlDMl的100ml容量瓶中，以DMl稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMl稀释至刻度，混匀。乙醇250ug/ml。丁酮定位溶液：称取丁酮0.25g,置于已有20mlDMl的100ml容量瓶中，以DMl稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMl稀释至刻度，混匀。丁酮250ug/ml。DMF定位溶液：称取DMF0.44g，置于已有20mlDMl的100ml容量瓶中，以DMl稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMl稀释至刻度，混匀。DMF44ug/ml。甲苯定位溶液：称取甲苯0.0445g，置于已有20mlDMl的100ml容量瓶中，以×××分析方法验证方案文件编号8/26#########制药有限公司DMl稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMl稀释至刻度，混匀。甲苯44.5ug/ml。标准溶液：配制同“5.1系统适应性”项下。供试品标准溶液：称取0.25g供试品，置20ml顶空瓶中，向其中加入5.0ml标准溶液，密封，即得供试品标准溶液。分别移取5.0ml空白溶液、标准溶液、各定位溶液，置于顶空瓶中，密封，即得。6.2.4分析色谱系统稳定后，按下列顺序进样分析：编号名称进样次数1空白溶液22标准溶液63乙醇定位溶液14丁酮定位溶液15甲苯定位溶液16DMF定位溶液17供试品标准溶液16.3定量限在仪器系统稳定后，连续进样空白溶液3次，记录空白溶液图谱基线噪声值。按信噪比（S/N）在10-15范围的要求，配制定量溶液，进样3次，以下式计算信噪比（S/N）：S/N=2H/h式中：H—定量限溶液图谱中待测残留溶剂峰高；h—空白溶液图谱中在待测残留溶剂出峰位置附近的基线噪声，如有可能，基线噪声范围应对称地覆盖待测残留溶剂出峰位置。接受标准：残留溶剂定量限应不大于其其限度的50%，3次重复进样所得目标×××分析方法验证方案文件编号9/26#########制药有限公司峰面积RSD不大于10%。6.4检测限在仪器系统稳定后，连续进样空白溶液3次，记录空白溶液图谱基线噪声值按信噪比（S/N）3-5范围之内的要求，配制检测限溶液。信噪比（S/N）计算方法同“5.3定量限”项下。6.5线性与范围6.5.1目的：测试在给定的范围内，待测物的响应值与供试品中被分析物的浓度呈正比例关系的程度。6.5.2线性范围从各待测残留溶剂定量限到标准溶液溶度的120%，共8个点，分别为：定量限、10%水平、20%水平、40%水平、60%水平、80%水平、100%水平、120%水平。残留溶剂线范围最低浓度应为定量限浓度；若残留溶剂定量限溶液图谱峰面积大于某浓度水平线性溶液图谱中残留溶剂峰面积，则该浓度水平溶液及以下各浓度水平溶液不计算。6.5.3接受标准：用峰面积和与其相对的浓度绘制标准曲线y=mx+b计算残差平方和；|%bias|≤5%；相关系数不小于0.99；报告Y轴截距95%置信区间；每个浓度水平溶液三次重复进样所得峰面积RSD不大于10%。%bias=100b/(mc+b)其中：C为100%水平线性溶液浓度，ug/mlm为线性曲线斜率;b为线性曲线Y轴截距6.5.4溶液配制：空白溶液：DMl。×××分析方法验证方案文件编号10/26#########制药有限公司标准储备溶液：精密称取乙醇0.25g、丁酮0.25g、甲苯0.0445g、DMF0.044g置于已有20mlDMl的100.0ml容量瓶中，以DMl稀释至刻度，混匀。其中乙醇2500ug/ml、丁酮2500ug/ml、甲苯445ug/ml、DMF440ug/ml。标准溶液：移取标准储备溶液10.0ml，置100.0ml容量瓶中，用DMl稀释至刻度，混匀。即得乙醇250ug/ml、丁酮250ug/ml、甲苯44.5ug/ml、DMF44ug/ml。线性溶液：按照下列水平配制各水平线性溶液水平（%）标准储备溶液体积（ml）容量瓶体积（ml）浓度（ug/ml）乙醇丁酮甲苯DMF12065030030053.452.810055025025044.544.08045020020035.635.26035015015026.726.44025010010017.817.62015050508.98.810110025254.454.4定量限————按定量限浓度6.5.5分析在获得稳定地基线后，按下列顺序进样分析：编号名称进样次数1空白溶液22标准溶液63定量限溶液3410%线性溶液3520%线性溶液3640%线性溶液3×××分析方法验证方案文件编号11/26#########制药有限公司7标准溶液1860%线性溶液3980%线性溶液310100%线性溶液311120%线性溶液312标准溶液16.6准确度6.6.1目的：考察残留溶剂分析方法测定结果与真实值或参考值接近的程度。6.6.2接受标准：单一回收率应在80.0%-120.0%之间各浓度水平内的回收率及各浓度水平回收率平均值之间的RSD不大于10.0%报告平均回收率95%置信区间6.6.3溶液配制空白溶液：DMl标准溶液：同“系统适应性”项下80%稀释液：称取乙醇0.20g、丁酮0.20g、甲苯0.0356g、DMF0.0352g置