3-第三章-散剂、颗粒剂与胶囊剂

第三章散剂、颗粒剂与胶囊剂§粉体学简介粉体学（micromeritics):研究粉体基本性质及其应用科学。制备散剂、颗粒剂与胶囊剂的原料多为粉体状态。单体粒子叫一级粒子（primaryparticle)聚结粒子叫二级粒子(secondparticle)100mm粉；100mm粒粉体学研究粉体表面、力学、电学性质等应用科学。粒子指粉体中不能再分离的运动单位。≤100μm的粒子叫“粉”，＞100μm的粒子叫“粒”。固体粒子集合体药剂学应用影响外观、色泽、均匀度、稳定性和生物利用度。粉体中颗粒的分类表粒径颗粒名称〉3mm块状颗粒（brokensolid)3mm-100mm粒状颗粒(Granularmaterial)100-0.1mm粉末（powder)其中100-10mm粗粉（granularpowder)10-1mm细粉(superfinepowder)1-0.1mm超细粉（ultrafinepowder)0.1mm(100-1nm)纳米颗粒（nanometerparticle)一、粒子径与粒度分布二、粒子形态三、粒子的比表面积§粉体粒子的性质粒子径与粒度分布（一）粒子径的表示方法1、几何学粒子径（geometricdiameter)2、球相当径（equivalentdiameter)3、筛分径(sievingdiameter)1、几何学粒子径（geometricdiameter)几何学粒子径三轴径定方向径投影面积圆相当经DH定方向接线径DF定方向等分径DM定方向最大径DK图4-1各种直径的表示方法(a)三轴径(b）定方向接线径DF（c）定方向最大径DK,（d）定方向等分径DM（e）投影面积圆相当径DK一般用显微镜法、库尔特计数法测定2.球相当径2.球相当径沉降速度相当径（有效径）等筛分球相当径等表面积球相当径等体积球相当径等重量球相当径最小长度球相当径最大长度球相当径3、筛分径（sievingdiameter又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔的直径的算术或几何平均值称为筛分径,DAb—粒子被截留的细筛网直径粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b算术平均径DA=(a+b)/2几何平均径：DA=√aba—粒子通过的粗筛网直径（二）粒度分布（particlessizedistribution)1.频率分布与累积分布频率分布：（frequncysizedistribution）表示与各个粒径相对应的粒子在全粒子群中所占的百分数（微分型）。累积分布（cumulativesizedistribution)表示小于（pass）或大于（on）某粒径的粒子在全粒子群中所占的百分数（积分型）表示粒度分布时必须注明测定基准，不同的测定基准，所获得的粒度分布曲线也不一样。0.50.40.30.20.1个数基准面积基准重量或体积基准不同基准表示的粒度分布（三）平均粒子径是指由不同粒径组成的粒子群的平均粒径。中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示。（四）粒子径的测定方法测定方法粒子经(μm)测定方法粒子经(μm)光学显微镜0.5~电子显微镜0.001~筛分法40~沉降法0.5~200库尔特计数法1~600气体透过法1~100氮气吸附法0.03~1粒径的测定方法与适用范围1.显微镜法（microscopicmethod）将粒子放在显微镜下，根据投影像测得粒径的方法，主要测定几何粒径。光学显微镜可以测定微米级的粒径，电子显微镜可以测定纳米级的粒径。测定时应避免粒子间的重叠，以免产生测定误差。主要测定以个数、面积为基准的粒度分布。2.库尔特计数法（coultercountermethod）测得等体积球相当径，粒径分布以个数或体积为基准。混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等库尔特计数法等体积球径粒子体积排除孔内电解质而电阻发生改变。电阻与粒子的体积成正比→电信号换算成粒径→测定粒度分布。3.沉降法（sedimentationmethod)液相中混悬粒子在重力场中恒速沉降时，根据Stocks方程求出粒径。Stocks方程适用于100μm以下粒径的测定，常用Andreasen吸管法。测得的粒径分布以重量为基准Stocks径的测定方法还有离心法、比浊法、沉淀天平法、光扫描快速粒度测定法等.4.比表面积法（specificsurfaceareamethod）是利用粉体的比表面积随粒径的减少而迅速增加的原理，通过粉体层中比表面积的信息与粒径关系求得平均粒径的方法可测定100μm以下的粒子，但不能测定粒度分布。粒子比表面积吸附能力的重要参数1）表示方法（1）体积比表面积Sv（cm2/cm3）（2）重量比表面积Sw（cm2/g）d6n6πdnπdvsS32vdρ66ρnπdnπdwsS32w比表面积的测定方法(1)气体吸附法气体（或液体）吸附在粒子表面，比表面↑吸附↑常用氮气。测Sw。(2)气体透过法Sw与气流量、阻力、粘度等有关.(3）溶液吸附、浸润热、热传导原理等方法。5.筛分法（sievingmethod）应用最广测量方法;常用测定范围在45μm以上。方法：将筛子由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上的不同粒径重量百分数，获得以重量为基准的筛分粒径分布及平均粒径。5.筛分法（sievingmethod）筛号与筛号尺寸：筛号常用“目”表示。“目”系指在筛面25.4mm（1英寸）长度上开有孔数。如开有30个孔，称30目筛，孔径大小是24.5mm/30再减去筛绳直径。所用筛绳直径不同，筛孔大小也不同。因此必须注明筛孔尺寸各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列规定了药筛的九个筛号。粒子形态粒子形状：指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。定量描述粒子几何形状的方法：形状指数（shapeindex）：粒子的各种无因次组合。形状系数（shapefactor）：立体几何各变量的关系（一）形状指数（shapeindex)1.球形度（degreeofsphericity）：也叫真球度，表示粒子接近球体的程度φ=粒子投影面相当径粒子投影最小外接圆直径fspDv2/S某粒子的球形度越接近于1，该粒子越接近于球粒子实际体表面积粒子球相当径2.圆形度（degreeofcircularity）：表示粒子的投影面接近于圆的程度。Φc=πDH/LDH—Heywood径(投影面积圆相当径）DH=(4A/π)1/2L—粒子的投影周长。（二）形状系数（shapefactor)平均粒径为D，体积为Vp，表面积S的粒子各种形状系数表示如下：1.体积形状系数Φv=Vp/D3球体为p/6，立方体为12.表面积形状系数Φs=S/D2球体为p，立方体为63.比表面积形状系数Φ=Φs/Φ球体为6，立方体为6粒子比表面积形状系数越接近6，该粒子越接近于球体或立方体，不对称粒子比表面积形态系数大于6，常见粒子比表面积形状系数在6~8范围粒子的比表面积（一）比表面积表示方法粒子比表面积(specificsurfacearea)根据计算基准不同分为：体积比表面积SV；重量比表面积SW。1.体积比表面积，单位体积粉体表面积，Sv(cm2/cm3)Sv=s/v=pd2n/pd3n/6=6/d粉体粒子总表面积粉体粒子总体积粒径粒子总个数Sw=s/w=pd2n/pd3n/6=6/d；2.重量比表面积，单位重量粉体表面积，Sw(cm2/g)（二）比表面积的测定方法直接测定粉体比表面积常用方法有：气体吸附法;气体透过法气体透过法(gaspermeabilitymethod):只能测粒子外部比表面积，粒子内部空隙的比表面积不能测，因此不适合用于多孔形粒子的比表面积的测定。气体吸附法(gasadsorptionmethod):0mm011)(ppcVccVppVp13mmmoldm4.22LVAS粉体的密度表示方法(1)真密度：ρt=W/Vt(2)颗粒密度:ρg=W/Vg(3)松密度(堆密度)ρb=W/Vρt≥ρg＞ρb不含内、外空隙体积Vt包括开孔及闭孔体积（有效颗粒密度，）Vg。粉体所占容器的体积V粉体的密度与空隙率粉体的密度（一）粉体密度的概念粉体的密度系指单位体积粉体的质量。由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同的含义。粉体的密度根据所指的体积不同分为：真密度、颗粒密度、松密度三种。1.真密度（truedensity)ρt指粉体质量（W）除以不包括颗粒内外空隙的体积（真体积Vt）求得的密度ρt=w/Vt2.颗粒密度（granuledensity)ρg是指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积Vg所求得密度ρg=w/Vg3.松密度（bulkdensity)ρb粉体质量除以该粉体所占容器体积V求得密度，亦称堆密度。填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得密度称振实密度（tapdensity）ρbt。若颗粒致密，无细孔和空洞，则ρt=ρg一般：ρt≥ρg＞ρbt≥ρb（二）粉体密度的测定方法1.真密度与颗粒粒度的测定：（1）液浸法(liquidimmersionmethod)（2）压力比较法常用于药品、食品等复杂有机物的测定。粉体质量液体质量加入粉体后液体质量2.松密度与振实密度的测定不施加外力所测密度为最松松密度施加外力使粉体处于最紧充填状态下所测得密度是最紧松密度。最终振荡体积不变时测得振实密度为最紧松密度将粉体装入容器中所测得的体积包括:粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等测量容器的形状、大小、物料的装填速度及装填方式等均影响粉体体积。粉体空隙率粒子内空隙率内=Vg-Vt/Vg=1-g/t粒子间空隙率间=V-Vg/V=1-b/g总空隙率总=V-Vt/V=1-b/t空隙率（porosity）是粉体层中空隙所占有的比率。§粉体的流动性与充填性粉体的流动性（flowability）影响粉体流动性因素：粒子形状、大小、表面状态、密度、空隙率、颗粒间内摩擦力、黏附力等粉体的流动性是固体制剂制备过程中必须考虑的重要性质，对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响很大。根据粉体流动推动力不同，将粉体流动现象分为：重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动。（一）粉体流动性的评价与测定方法1.休止角(angleofrepose)：是粉体堆积层自由斜面在静止平衡状态下，与水平面所形成的最大角休止角的测定方法有：注入法、排出法、容器倾斜法等。休止角的测定rh常用的方法是固定圆锥法（亦称残留圆锥法）。固定圆锥法将粉体注入到某一有限直径的圆盘中心上，直到粉体堆积层斜边的物料沿圆盘边缘自动流出为止，停止注入，测定休止角θ。tgθ=h/rθ300流动性好2.流出速度移去挡板的同时开始计时3.压缩度(compressibility)压缩度表示振动流动时粉体的流动性，可评价振动加料、振动筛、振动填充与振动流动等电动机物料固定螺丝V0V1%Cff1000ρfρ0ρf—振动最紧密度；ρ0—最松密度压缩度20%流动性较好;压缩度达40～50%粉体难从容器中流出（二）粉体流动性的影响因素与改善方法1.增大粒子大小2.粒子形态及表面粗糙度球形粒子3.含湿量水分增加粒子间粘着力4.加入助流剂的影响加入0.5%～2%滑石粉、微粉硅胶等助流剂可大大改善粉体的流动性。但过多使用反而增加阻力。（一）粉体充填性的表示方法充填性是粉体集合体的基本性质，在片剂、胶囊剂的填充过程中具有重要意义。充填性可用松比容(specific)、松密度(bulkdensity)、空隙率(porosity)、空隙比(voidratio)、充填率(packingfraction)、配位数(coordinationnumber)来表示。§粉体的充填性§粉体的吸湿性与润湿性§13.5.1吸湿性(moistureabsorption)危害：可使粉末流动性下降、固结、