乙型肝炎治疗核苷类似物-精选文档

北京地坛医院蔡晧东2019年5月前言在过去十年中，口服核苷(酸)类似物的应用使得乙型肝炎的治疗取得了重大进展已有五种口服的核苷(酸)类似物被批准用于治疗慢性乙型肝炎：拉米夫定◆阿德福韦酯◆恩替卡韦替比夫定◆替诺福韦前4种已经在我国上市，替诺福韦也将在我国开展临床试验1前言虽然这些药物获批的程序是非常严格的，但某些发生率很低或者在长期用药时发生的不良反应仍有可能被临床试验疏漏或忽视这些不良反应仍值得关注的，因为大多数乙肝患者需要几年的长期治疗，有些甚至要终生治疗2核苷(酸)类似物与DNA聚合酶HBV的复制过程是在HBVDNA聚合酶的作用下，将4种脱氧单核苷酸作为“底物”，以病毒cccDNA为模板，复制出新的HBVDNA核苷(酸)类似物的药理作用：“假扮”成HBVDNA复制的底物，在HBV复制过程中，竞争性地“掺合”到病毒DNA链中，阻止病毒DNA链继续延长，从而达到抑制病毒DNA聚合酶，降低血清HBVDNA水平的目的这些药物在抑制病毒DNA聚合酶的同时，对人类的DNA复制也可能产生影响3核苷(酸)类似物与DNA聚合酶人类真核细胞的DNA聚合酶有5种，分别是：α、β、γ、δ和εDNA聚合酶α、β、δ和ε都定位于细胞核内,参与细胞DNA的复制和修复DNA聚合酶γ是惟一存在于线粒体中并参与线粒体复制的聚合酶，也被称为线粒体DNA(mtDNA)聚合酶，它的损伤可能导致线粒体疾病4核苷(酸)类似物与DNA聚合酶最典型线粒体中毒的事件：上个世纪90年代初期的氟碘阿糖脲苷(FIAU)临床试验中，15例用氟碘阿糖脲苷治疗的患者在治疗9～13周时发生了乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病为主要表现的线粒体中毒综合征，5例死于肝衰竭临床试验被中止NEnglJMed.2019.333(17):1099-1105.5核苷(酸)类似物与DNA聚合酶所幸的是，目前上市的核苷(酸)类似物仅对人类DNA聚合酶β和γ有微弱的影响，而在人体细胞DNA合成中起主要作用的是聚合酶α和δ，一般不会影响人类细胞DNA的复制和修复但是，由于乙型肝炎治疗的长期性，这些药物仍有可能对人细胞DNA聚合酶γ产生一定的毒性作用Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-956核苷(酸)类似物的线粒体损伤机制7高浓度核苷(酸)类似物对mtDNA的作用Hepatology,2009,49(5Suppl):S185-95.线粒体的分布与线粒体病人的细胞中有几百乃至几千个线粒体，平均每个细胞里有300-400个线粒体线粒体在不同的细胞中分布是不平均的，常常集中在代谢及氧化反应活跃的区域肌肉、心肌、神经、肝脏、肾小管、胰腺等组织细胞中线粒体数量较多线粒体相关的不良反应容易发生在线粒体分布较多的部位9核苷(酸)类似物相关的不良反应核苷(酸)类似物可能导致：肾小管病、肌病、周围神经病、乳酸酸中毒、肝衰竭、心肌病、胰腺炎等不同的核苷(酸)类似物可能导致不同部位的线粒体损伤：阿德福韦酯和替诺福韦可引起肾小管病替比夫定可能导致肌病和周围神经病，与干扰素联合治疗时周围神经病的风险明显增加最近有报道，高MELD评分的肝硬化患者在使用恩替卡韦治疗时可能与乳酸酸中毒的发生有关10阿德福韦酯相关的肾小管病阿德福韦酯有剂量相关的肾小管毒性：在艾滋病的研究中，剂量大于30mg/d时，肾毒性的发生率为22%～50%在治疗慢性乙型肝炎的研究中，阿德福韦酯30mg/d组、10mg/d组与安慰剂组治疗48周，30mg/d组有8%发生肾损害，而10mg/d组与安慰剂组的安全性相似，且仍有明显的抗HBV活性，因此批准治疗慢性乙型肝炎的剂量为10mg/d。JAMA.2019.282(24):2305-12AIDS.2019.15(13):1695-700.NEnglJMed.2019.348(9):808-1616阿德福韦酯相关的肾小管病既往无肾病的患者，长期服用阿德福韦酯10mg/d治疗，肾毒性的发生率：1年为0，5年为3%～8%在等待肝移植或肝移植术后的患者中，尽管他们通常会并用一些具有肾毒性的药物，阿德福韦酯10mg/d治疗1～3年，只有4%的患者因肾毒性而中断治疗甚至对于肾移植、肾透析及肾功能不全患者，根据血清肌酐清除率调整药物剂量后，阿德福韦酯也表现了较好的耐受性Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-95.LiverTranspl.2019.13(3):349-60Transplantation.2019.80(8):1086-92.17说明阿德福韦酯的肾毒性很低替诺福韦相关的肾小管病替诺福韦的肾毒性：动物试验中发现，免疫缺陷病毒感染的短尾猴模型长期应用替诺福韦可导致肾小管毒性其肾小管毒性有剂量依赖性替诺福韦的肾毒性主要见于艾滋病的治疗中，发生率为4%～6%AntimicrobAgentsChemother.2019.52(9):3144-60Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-95.18替诺福韦相关的肾小管病在慢性乙型肝炎的治疗中，肾毒性明显低于阿德福韦酯在临床试验中，治疗48周血清肌酐比基线升高≥0.5mg/dl的患者：替诺福韦(300mg/d)组(426例)为0阿德福韦酯(10mg/d)组(215例)中有1例(0.5%)NEnglJMed.2019.359(23):2442-55.19肾毒性的发病机制阿德福韦酯和替诺福韦肾毒性的发生机制目前已有较多的研究，认为可能与以下因素有关：药物对肾小管线粒体的毒性肾小管的阴离子转运蛋白对药物的聚集作用Hepatology,2009,49:S185-95.12肾小管病的发病机制药物对肾小管线粒体毒性：对阿德福韦酯相关肾损害患者肾脏超微结构的研究中发现，近端小管线粒体肿大、变形，线粒体DNA数量明显减少，细胞色素c氧化酶(COX)缺乏，细胞氧化和呼吸功能丧失这可能是因为阿德福韦酯有抑制肾细胞线粒体DNA合成的作用，从而导致近曲小管线粒体的DNA损耗，引起肾脏近曲小管功能障碍MolPharmacol,2019,56:570-80.AmJKidneyDis,2019,45:804-17.JAmSocNephrol,2000,11:383-93.14肾小管病的发病机制药代动力学的研究发现，阿德福韦酯用药后肾脏中的药物浓度最高，这是因为：近曲小管上的人肾脏器官阴离子转运蛋白-1(thehumanrenalorganicaniontransporter1,HOAT-1)对阿德福韦酯有较强的亲和力，可以主动摄取阿德福韦酯，使其在肾脏近曲小管上有较高的药物浓度这种现象也被发现于替诺福韦相关肾损害的病例中MolPharmacol,2019,56:570-80.AmJKidneyDis,2019,45:804-17.JAmSocNephrol,2000,11:383-93.13肾小管病的临床特点低血磷和电解质紊乱肾性糖尿氨基酸尿蛋白尿肾小管酸中毒15肾小管病的临床特点轻症病例(占报告病例绝大多数)无症状的血磷降低典型和重症病例(仅在艾滋病治疗中的个案报道)肾性电解质紊乱肾性低血磷性骨质疏松急性肾小管坏死轻度血清肌酐升高肾小管性酸中毒Fanconi综合征急性肾衰竭20肾小管病的防治在服用阿德福韦酯或替诺福韦治疗期间应进行肾功能和血磷水平监测，尽量避免与其他具有肾毒性药物联合应用计算肌酐清除率，根据肌酐清除率调整药物剂量严重低血磷的患者应给予补磷治疗必要时更换治疗方案21肌病肌病与许多核苷(酸)类似物有关，其中抗艾滋病药物齐多夫定所致的病例报道较多目前上市的抗HBV药物中主要见于替比夫定，拉米夫定有引起横纹肌溶解的个案报道克立夫定因临床试验中发现可引起严重肌病于2009年4月在美国终止了其Ⅲ期临床试验Hepatology.2009.49(6):2080-6.药物不良反应杂志.2009.(4):253-256.AmJTransplant.2019.5(3):634.22替比夫定引起CK升高较常见多为无症状的、单发的和一过性的，一般不影响治疗观察参数替比夫定拉米夫定P值升高范围（×ULN）7.0～56.07.1～247.2NS比基线升高的平均值（U/L）57.58.00.05累积1～4级升高的百分比72%42%—累积3～4级升高的病例（%）88(12.9%)28(4.4%)0.005平均第1次3～4级升高的时间56.9周42.1周NSGLOBE研究104周的结果（N=680）药物不良反应杂志.2009.(04):253-256AASLD,October30-November3,2009,Boston,Poster#472.23肌病的发生情况替比夫定治疗208周期间肌病发生状况肌肉相关不良事件报告%(发生例数/病例总数)肌肉相关不良事件报告总数4.0%(26/655)以AEs报告的肌痛3.1%(20/655)以AEs报告的肌病/肌炎0.9%(6/655)以SAEs报告的肌病/肌炎0.5%(3/655)Poster#472.Presentedat60thannualmeetingofAASLD.2009,Boston.AEs为不良事件，SAEs为严重不良事件他汀类肌病与替比夫定肌病的比较替比夫定肌病他汀类肌病性别男性多于女性女性多于男性2倍以上年龄青年人多发65岁以上的老年人多发发生时间多发生于服药半年以后多发生于服药后半年以内体重无关低体重剂量相关性不详有明显剂量相关性他汀类肌病与替比夫定肌病的比较替比夫定肌病他汀类肌病与运动的关系可能有较大的相关性有较小的相关疾病相关因素不详肝肾损害、甲减、创伤联合用药与干扰素联合可能有关与烟酸、贝特类联合有关病情较轻，多为无症状CK升高较重，多为横纹肌溶解预后较好较差齐多夫定肌病与替比夫定肌病的比较齐多夫定肌病替比夫定肌病CK升高率81%72%3-4级CK升高率不详7.5%～12.9%肌病发生率5.4%～17%0.3%～0.88%性别男性多于女性男性多于女性年龄见于各年龄组青年人多发发生时间多发生于服药半年以后多发生于服药半年以后相关因素剂量、治疗时间、个体差异与干扰素联合可能有关肌病的发生机制替比夫定相关性肌病的发生机制目前研究较少，尽管其体外试验未发现线粒体毒性，但并不能排除替比夫定用于临床后可能出现的线粒体毒性近来，美国的研究者已经怀疑到替比夫定导致肌病可能与其线粒体毒性有关Hepatology.46(Suppl.1),2019.655.25在替比夫定治疗前应注意询问患者有无肌病史或其他可能导致CK升高的疾病，有无需要治疗的严重高脂血症等病史，如有以上病史者最好不要选择替比夫定治疗治疗期间应注意避免与其他有可能导致肌病的药物合用肌病的防治26替比夫定治疗期间应监测CK，但CK升高绝大多数是良性经过，可以自行恢复若发现CK升高至正常值上限5倍以上应加强监测，并注意患者的肌肉症状若CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍以上3个月不能恢复或进行性升高者立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗肌病的防治27周围神经病的发生情况许多抗HBV药物均可能导致周围神经病的发生:干扰素或联合利巴韦林治疗中周围神经病的发生率为0.02%～5%在替比夫定GLOBE临床研究中，600mg/d单药治疗：2000例患者共发生周围神经病5例(0.3%)替比夫定与聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗48例，8例发生周围神经病(16.7%)恩替卡韦也有引起周围神经病的个案报道药物不良反应杂志.2009.11(5):346-350.中国新药杂志.2019.(20):172028周围神经病发生情况周围神经病替比夫定单药替比夫定+干扰素联合发生时间4～25个月(平均14个月)2～6个月(平均4.5个月)预后停药后绝大多数症状改善或痊愈停药后有半数疾病继续，症状无改善Poster#907.P