抑郁症的神经生物学机制及药物治疗

抑郁症神经生物学机制及药物治疗研究进展09生科柳菁摘要：抑郁症(Depression,DEP)是危害全人类身心健康的常见病，发病率逐年增多，但其确切发病机制尚不清楚，提示病理改变主要涉及中枢神经系统功能、神经内分泌功能和免疫功能等。神经生物化学机制理论是迄今最为“肯定”的发病机制。本文对抑郁症的发病机制和药物治疗进行综述。关键词：抑郁症神经生物学机制药物治疗1.引言抑郁症是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。抑郁症至少有10%的患者可出现躁狂发作，此时应诊断为双相障碍。另外我们常说的抑郁症，其实是指临床上的重症抑郁症（majordepression），人群中有16%的人在一生的某个时期会受其影响。患抑郁症除了付出严重的感情和社会代价之外，经济代价也是巨大的。据世界卫生组织统计,抑郁症已成为世界第4大疾患,预计到2020年,可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。因此,抑郁症的研究越来越受到人们的重视。2．抑郁症神经生物学机制2.1中枢神经递质与抑郁症的关系2.1.1单胺类递质假说去甲肾上腺素(NE)：去甲肾上腺素起源于中脑蓝斑核的中枢NE神经核团，向额叶皮层β3，受体的投射保持个体正常心境，向a1受体的投射保持一定的醒觉状态。许多研究显示，抑郁症患者的下丘脑NE浓度降低，提示抑郁症与中枢NE能低下相关联。抑郁症可能还与突触前膜肾上腺素a2受体超敏有关，NE功能下降和增强都会发生抑郁症，抑郁症的发生是由于脑中NE不足所致，中枢神经系统中NE含量下降，则发生抑郁症，反之则发生躁狂症。血浆中NE水平较高，并有溢流现象、交感神经兴奋性增高。5-羟色胺(5hydroxytryptamine，5一HT)：临床研究发现，5一HT含量减少或增多均会导致抑郁症的发生，通过微量离子渗透技术测量强迫游泳实验中大鼠纹状体、额叶、海马区、杏仁核和外倒中隔核的细胞外5-HT含量发现，纹状体中5-HT含量增多，杏仁核和中隔核的5-HT含量下降，而额叶和海马区的5-HT含量无明显变化，但这五个区域核的5-HT含量均减少；并且严重抑郁症患者5-HT的功能均有不同程度的紊乱，这提示抑郁症的发病可能与这些核区的5-HT功能状态有关。乙酰胆碱(acetylcholine，AcH)：乙酰胆碱假说认为AcH过度导致抑郁，拟胆碱药与正常人的情绪有关，毒扁豆碱和M受体激动剂槟榔碱对正常人和由锂盐维持治疗情绪正常的双相障碍患者能诱发抑郁，虽然大多数三环抗抑郁药有潜在的阻断胆碱能受体的作用，但没有发现抗胆碱能药物对抑郁治疗有效口]。近来研究发现抑郁症的胆碱能机制与神经胶质源结合蛋白有关，神经胶质源结合蛋白由星形胶质细胞分泌进入细胞间隙，其与游离Ach结合，使细胞间隙Ach浓度下降，导致抑郁性行为。多巴胺：位于中脑腹侧背盖区的DA核团，其最主要的投射区是黑质纹状体，即锥体外系统，维持机体的运动功能，保持肌肉适当的张力；此外对额叶的投射维持个体的认知功能，学习和记忆；向边缘系统的投射与人类的情感活动密切相关；向下丘脑漏斗结节部位的投射参与内分泌的调节。，脑脊液中多巴胺代谢产物高香草酸含量下降。降低水平的药物可导致抑郁，而提高DA功能的药物可缓解抑郁症状。因此，最近有人提出抑郁症发病与DA关联的两种学说，一种认为抑郁症患者存在中脑边缘系统DA功能失调，另一种认为抑郁症患者可能存在多巴胺受体功能低下。2.1.2受体假说研究发现，抗抑郁药能快速调节单胺类递质信号转导，而导致在治疗开始的几小时后突触中单胺类物质尤其是NE和5-HT浓度的急剧增加，但是，这些药物的起效却要滞后数周，而“单胺类递质假说”对药物的这种快速调节作用与用药数周后产生临床疗效之间的矛盾难以做出合理解释。进而研究者把目光投到了单胺类神经递质的受体,发现抗抑郁效应与受体表达及其介导的细胞内信号转导系统存在很强的相关性。去甲肾上腺素受体：Sulser(1978)推测抑郁症是由于脑内NE功能长期降低而使13受体产生代偿性、敏感性增高。突触后B受体超敏又可反馈突触前受体超敏，引起NE生成释放减少。故抑郁症患者发病机制之一是突触后B受体超敏，反馈使突触前d：受体超敏，导致抑制NE的生成和释放、突触间隙NE数量下降，出现抑郁症。5-羟色胺受体：抑郁症的5-HT能受体假说认为：①5一HT受体和5一HT受体功能相互拮抗，理由是在锥体细胞上5一HT2受体的兴奋效应常能拮抗5-HT。受体的抑制效应，5-HT，受体激动剂能达到5-HT受体拮抗的效果，如激动5-HT受体能抗抑郁，拮抗5-HT受体也能抗抑郁。②5一HT受体和5-HT：受体功能不平衡导致抑郁，无论是5-HT。还是5-HT受体功能占优势，都会发生抑郁症。③突触前5-HT自身受体功能亢进导致抑郁，证据是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类抗抑郁药能导致5-HT自身受体功能下降，使突触间隙5-HT浓度上升，而产生抗抑郁效应。多巴胺受体：有研究发现，脑脊液中多巴胺(DA)代谢产物高香草酸(HAV)含量下降。降低DA水平的药物可导致抑郁，而提高DA功能的药物可缓解抑郁症状。因此，最近有人提出抑郁症发病与DA关联的两种学说，一种认为抑郁症患者存在中脑边缘系统DA功能失调，另一种认为抑郁症患者可能存在多巴胺D受体功能低下。有实验报道抑郁症时中脑一皮质一边缘叶多巴胺经路上述系统功能下降，给予多巴胺前体L—dopa可以改善部分抑郁患者的症状。目前，认为多巴胺在抑郁症时是与其他递质起协同作用。2.1.3神经肽类假说神经肽(neuropeptide，NP)P也是近来抑郁症发病机制的研究热点。目前比较受关注的有P物质(substanceP，sP)，神经肽Y(neuropeptideY，NPY)。动物实验提示，持续阻断神经激肽1(NKl)受体能增加大鼠海马5一HT的传递，这种作用很可能与其抗抑郁作用有关，有些研究还发现抑郁症患者血浆SP浓度明显高于正常人，且其对抗抑郁药高反应预示疗效较好。大量的动物研究揭示，NPY与应激有关，抑郁症患者有中枢NPY信号系统受损，研究发现单相难治性抑郁症患者脑脊液中NPY水平较正常人明显降低。3抑郁症的治疗抑郁症的治疗方式包括药物治疗、心理治疗、物理治疗。其中和神经生物学关系较大的是药物治疗。3.1抗抑郁中药活性成分3.1.1苷类成分知母总皂苷可明显改善皮质酮诱导的PC12细胞形态改变,提高细胞存活率,减轻细胞膜损伤,并且呈现较好的量效关系,说明知母总皂苷对皮质酮诱导的PC12细胞损伤具有明显的保护作用,提示该保护作用可能是其抗抑郁活性的作用机制之一。3.1.2黄酮类贯叶连翘总黄酮有抗抑郁的作用。郭澄等利用拮抗利血平诱导体温下降实验和小鼠强迫游泳实验考察元宝草抗抑郁的活性有效成分。实验结果显示,元宝草总黄酮成分(总黄酮含量68．30％)能有效缩短小鼠的游泳不动时间，拮抗低剂量利血平(5mg／kg，腹腔注射)诱导的小鼠体温下降,说明总黄酮是元宝草抗抑郁作用的主要成分。3.1.3低聚糖类李云峰等研究巴戟天菊淀粉型低聚糖类单体成分对小鼠抗抑郁作用的机理，认其是促进神经细胞营养因子表达升高，从而对皮质酮诱导的神经元损伤产生保护作用。3.1.4生物碱类Kong等对黄连根茎甲醇提取物中的抗抑郁活性成分进行研究，其中药根碱对单胺氧化酶A和单胺氧化酶B均产生抑制作用，IC50分别为4M和62M；小檗碱仅对单胺氧化酶A产生竞争性抑制，IC50为126M。3.2抗抑郁中药3.2.1金丝桃属植物贯叶连翘也叫贯叶金丝桃，在欧美等西方国家被称为圣约翰草，具有悠久的用药历史。近十年来，美国和众多欧洲国家将其用于治疗情绪障碍疾病，尤其是对轻中度型抑郁具有很好的疗效。金丝桃属植物LHypericumreflexum花的丁醇和氯仿提取物口服给药后能显著缩短强迫游泳试验中动物的持续不动时间，揭示它具有抗抑郁作用。3.2.2姜黄姜黄在中国长期被用来治疗精神疾病、忧郁症、非紧张性疼痛、兴奋型和躁狂性抑郁症。YingXu采用行为学、药理学和神经化学方法对它的抗抑郁样作用进行了研究，发现姜黄对行为绝望有抗抑郁作用，而这种作用可能与单胺能系统相关。3.2.3银杏银杏能改善人的意识功能障碍，降低动物下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal，HPA)系统活性。抑郁病人采用银杏治疗4周后检测意识运动功能，结果表明银杏显著改善抑郁症患者睡眠模式，增加慢波睡眠。3.2.4合欢皮Ji-HyunKim等通过研究5-HT不同亚型的抑制剂对合欢皮的抗抑郁作用的影响，发现5-HT受体是合欢皮抗抑郁作用的主要靶点。3.2.5巴戟天巴戟天是一种常用中药，它的提取物具有与地昔帕明类似的作用，也能显著减少不动行为，这些发现都为巴戟天提取物的抗抑郁活性提供了支持。3.2.6鼠尾草鼠尾草是一种墨西哥传统药物，临床用来治疗各种中枢神经系统疾病。此外，积雪草、毛冬青石油提取物、葛根、石菖蒲和玄参乙醇提取物都有一定治疗抑郁症的功效。4展望目前抑郁症的发病机制存在很多假说，这些假说均能从某些方面说明抑郁症的发病机制，但都有一定的局限性，这是因为抑郁症是一组病因和病机不的异质性疾病，所以无法用同一种病因和发病机制来解释，所以要真正探明抑郁症的发病机制，就需要有更深入的研究，并提出不同的假说，从多方面进行阐释。总之，抑郁症发病机制的研究还处于探索之中，还需要我们不断的努力。由于抑郁症发病率急剧上升，西药的抗抑郁易产生耐药性和副作用等原因，使得西药抗抑郁受到极大限制。而中药复方具有成分多、作用环节多、靶点多的特点，尽管单一成份含量低，作用不明显，但可通过多环节起作用，具有协同效应。这弥补了有效成份含量低的缺欠，也降低了副作用。因此研究中药复方的抗抑郁作用具有极大的潜力。5致谢感谢王老师的热情关怀和悉心指导，在我完成作业的过程中，在论文的选题、构思方面得到了王老师悉心细致的教诲和无私的帮助，在此表示真诚地感谢和深深的谢意。参考文献1.王艳芬邱家荣.抑郁症神经生化机制研究进展.广州医药2008年第39卷第6期2.马允香.抑郁症神经生物学机制研究进展.河北医科大学学报2006年11月第27卷第6期3．顾牛范．抑郁症——全科医生诊疗中的误区.中国新药与临床杂志2005年8月24日4.毛浩萍.高秀梅赵粉荣郭浩.抑郁症发病机制及中药治疗的研究进展.中国科技论文在线5.文隽.朱国庆.5一羟色胺与睡眠和抑郁症的关系.国外医学精神病学分册2000年3月27日