抑郁症研究进展

第八章抑郁症及研究进展抑郁症是目前危害人类健康和情感性行为的主要疾病，其发病率正迅速攀升，WHO预测，到2020年抑郁症将在疾病的总负担中排名第二。在中国，有超过2600万的人患有抑郁症，约10%~15%的抑郁症患者死于自杀。对抑郁症的病因和机制的探讨是治疗和预防抑郁障碍的必要途径。抑郁症是心境障碍的一种，所谓心境障碍是指各种原因引起的、以显著持久的心境或情感改变为主要特征的一组疾病。包括躁狂和抑郁以及单向发作性疾病。一、抑郁症的临床表现缓慢起病多见抑郁心境(核心症状)痛苦、悲伤、沮丧、绝望自我评价过低部分病例心境变化：晨重夕轻•兴趣和愉快感缺失–对既往的兴趣活动减低或丧失–缺乏愉快的体验•厌世与自杀–有关死的问题(害怕、担心)→厌世→自杀企图→自杀行为–须心理支持、监护、控制焦虑、冲动•精力丧失、迟滞和思考能力下降–筋疲力尽–思维的启动、组织和回忆困难–犹豫不决–书写困难•焦虑和激越–焦虑是常见症状，许多患者焦虑抑郁并存—共病现象–激越—伴有明显运动不安的严重焦虑状态•易激惹抑郁障碍与焦虑症的并存症状1.Managementofanxietydisorders:theaddedchallengeofcomorbidity,DunnerDL.DepressionandAnxiety,2001;13:57-712.ZajeckaJM,RossJS.Managementofcomorbidanxietyanddepression.JClinPsychiatry1995;56(Suppl2):10–13抑郁障碍•过度担忧•神经系统症状(如眩晕、震颤)•大汗•口干•坐立不安•呼吸急促焦虑症•抑郁心境•无价值感/罪恶感•自杀观念食欲改变睡眠障碍心血管/消化系症状注意力障碍易激惹精力减退•约1/3患者可伴有强迫症状•强迫观念多见，强迫动作少有•强迫现象•睡眠障碍•几乎见于所有病人•可出现各种形式睡眠障碍•早醒——忧郁症的生物学特征之一•个别睡眠过多，但不解乏•表情和行为改变–迟钝性抑郁——抑郁面容–激越性抑郁——焦虑、抑郁表情兼有–消极–衣着打扮陈旧–动作姿势简单•言语减少，音调低沉，重者碱默少语–幻觉(假性幻觉为主)–妄想：自罪、虚无、被害妄想为主–木僵•发生于抑郁症的严重期有情绪改变为基础，不应长期单独存在•精神病性症状二、诊断标准比如抑郁症的诊断标准1、症状标准以心境低落为主持续至少两周，在此期间至少有下述症状的四项：（1）对日常活动丧失兴趣或无愉快感（2）精力减退，无原因的持续疲乏感（3）精神运动性迟滞或活动明显减少(4)自我评价过低或自责或内疚感，可达妄想程度（5）联想困难或自觉思考能力显著下降（6）反复出现死亡的念头或自杀行为（7）失眠或早醒、或睡眠过多（8）食欲不振或体重明显减轻（9）性欲明显减退2、严重程度标准（1）给本人造成痛苦或不良后果（2）社会功能受损3、排除标准不符合脑器质性诊断标准或精神分裂症的诊断标准三、抑郁性神经症：又称心境恶劣障碍•以持久的心境低落状态为特征的神经症•常伴有焦虑、躯体不适感和睡眠障碍•无明显的运动性抑制或精神病性症状•有治疗要求•生活不受严重影响女性多见（一）临床表现：1、持续的、轻到中度的抑郁为主症。2、伴有以下症状中至少三项：（1）兴趣减退，但未丧失。（2）对前途失去希望，但不绝望。（3）自觉疲乏无力，或精神不振。（4）自我评价降低，但愿接受鼓励和赞扬。（5）不愿主动与人交往，但被动接触良好。（6）有想死的念头，但顾虑重重，留恋亲人。（7）自觉病情严重难治，但又主从求治，希望能治好。3、常有失眠，食欲、性欲下降，注意力不集中，记忆力下降。无下列各项症状的任何一项：1、明显的精神运动性抑制2、昼重夜轻3、严重的内疚或自罪4、持续的食欲减退和明显体重减轻5、不止一次的自杀未遂6、生活不能自理7、幻觉或妄想8、自知力严重缺损抑郁性神经症与情感性精神障碍抑郁发作鉴别：情感性精神障碍抑郁发作：又称内源性抑郁症，无明显心理社会因素而起病1、抑郁心境：昼重夜轻.2、思维迟缓：反应迟钝、思路闭塞，主动性语言减少，语速明显减慢，自觉“脑子不转了”3、伴有精神病性症状：幻觉、妄想、自责、自罪4、严重的自杀企图或自杀未遂的历史4、意志活动减退：主动性活动明显减少，生活被动，愿独处，自理能力降低。5、躯体症状：入睡困难和早醒体重减轻心悸、胸闷、便秘、食欲下降四、病因—遗传研究(一)临床表现—家系调查－寄养子研究－双生子研究－遗传模式分析－连锁分析－候选基因－基因组扫描遗传学研究家系调查：（1924-1954）躁郁症亲属患病率父母：３.２％～２３.４％，平均１４.６％兄弟、姐妹：２.７％～23％，平均１０.９％Gorshon：抑郁症家属抑郁症患病率１６.６％双相家属抑郁症患病率１４.２％为对照组３倍多分裂情感亲属患病风险37%遗传研究（二）双生子研究总结(McGuffin)：双相障碍主要由遗传决定心境恶劣主要源于环境和非遗传因素单相处于中间位置寄养子研究：双相障碍生物学亲属中情感障碍患病率为31%对照组患病率为2%被收养和未被收养的双相障碍先证者的亲属患病率类似(26%)•分子遗传研究（三）•双相障碍与18号染色体着丝粒附近的标记联锁•18q联锁•21号染色体联锁•与X染色体长臂末端连锁•与5-HT受体基因多态性可能关联•研究结果不一致——疾病的遗传异质性•遗传研究（四）•家系研究小结：•在情感障碍家系中，发生疾病的机率远较一般人口高；血缘关系越近，发病机率越高。•双生子和寄养子研究显示,遗传因素与发病有密切关系。•双相遗传倾向似较单相型明显。•遗传传递方式不明。•分子遗传研究结果不一致，难以定论。•生化机理（一）•去甲肾上腺素•抑郁症尿MHPG减少•抗抑郁剂使NE受体敏感性降低•电休克使NE受体敏感性降低•抗抑郁剂使受体介导作用延迟•NE受体敏感性增高→抑郁•生化机理（二）•5-羟色胺•抑郁症血浆色氨酸水平降低•抑郁症CSF中5-HIAA降低•三环类、SSRI类抑制5-HT重摄取发挥抗抑郁作用•胆碱能、多巴胺能和GABA能系统•胆碱能假说：抑郁症过度胆碱能活动•多巴胺能活动抑制•脑脊液HVA浓度降低•L-多巴及DA受体激动剂有一定抗抑郁作用•GABA系统作用：•抗抑郁药影响GABA受体•抗癫痫药卡巴西平等对抑郁起作用，影响GABA含量的调控•抑郁症发病的主要生化机理总结•中枢ＮＥ和/或５－ＨＴ功能不足•中枢ＮＥ和/或５－ＨＴ传导系统平衡失调•突触前受体（α2肾上腺素受体）数目增多或受体敏感性增加（ＮＥ释放减少或功能下降）•神经内分泌研究•内分泌疾病如甲低，柯兴氏综合征等有明显抑郁症状•ＤＳＴ：下丘脑－垂体－肾上腺轴功能障碍•半数患者皮质醇分泌增加•对地塞米松不产生抑制反应(DST阳性)•ＴＲＨ：下丘脑－垂体－甲状腺轴功能障碍•15%的患者甲状腺自身抗体增高•抗抑郁药+T3对部分难治性患者有效a)dominantmonkeys—b)subordinatemonkeys[Sapolsky1992]皮质醇水平升高导致海马神经元的退行性变•器质性因素MRI：额叶和颞叶皮质散在高密度影像增多fMRI：左额叶和左颞叶局部血流低灌注PET：左扣带回前部和额叶背外侧有血流量减少•心理社会因素Beck认知——行为模式：•抑郁症的三种认知：•负性的自我反省•对经历事件的负性解释•对未来的负面看法•心理社会因素Beck认知——行为模式：•抑郁症的三种认知：•负性的自我反省•对经历事件的负性解释•对未来的负面看法抑郁症生物学基础与环境因素相互作用发病模式遗传易感性早期负性生活事件易损性表型-CRH系统功能过高-NE系统功能不足-遗传携带的海马神经损害-对海马的神经毒性作用抑郁焦虑内分泌功能紊乱免疫功能紊乱中枢神经系统神经递质改变FromC.B.Nemeroff,2000LifeEvents生命早期成年•Pagkel发现患者经历不幸事件的次数是正常对照组的3倍•抑郁过程中的不良生活事件可使症状恶化•预防治疗阶段的恶性生活事件与增加疾病复燃的风险有关•缺乏社会支持直接与轻度抑郁发作有关•生活事件的影响•以往对抑郁的研究多集中于对神经系改变的研究，而从心理神经免疫学的角度来看，慢性应激是抑郁症产生的重要原因。各种应激能导致免疫激活，而脑不再是免疫豁免器官，神经和免疫之间存在双向交流通路，从而提出了一个问题：即免疫系统除了在正常发生的脑－免疫的交互作用中具有一定作用，是否也在行为障碍的神经病理过程中有一定作用？越来越多的研究表明免疫系统确实在一些心理精神障碍中具有作用，抑郁症可被看作是一种心理神经免疫紊乱性疾病。•早年的研究发现抑郁症患者的细胞免疫功能和免疫细胞数目出现改变，主要包括有丝分裂原刺激的淋巴细胞增生反应降低、白细胞数目增加、自然杀伤细胞的数目和活性以及淋巴细胞亚群数目的改变。而近年来的研究则强调了抑郁症患者的免疫激活，即免疫激活产生的细胞因子能影响中枢神经系统的多个方面，包括神经递质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性以及与抑郁性行为改变有关的信息过程。•细胞因子在抑郁症中的作用可视为近20年来心理神经免疫学上最令人兴奋的新进展，并可能作为今后药物治疗的靶点进入临床领域。（一）细胞因子概述1、外周细胞因子的产生细胞因子是由免疫活性细胞分泌的具有调节免疫应答生物活性的信号分子。它包括白介素（interleukin,IL）、干扰素（interferon,IFN）和肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）等几类，根据在炎症反应中的不同作用又可分为炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。炎性细胞因子直接和间接参与炎性过程，如：IL-1，IL-6，IFN-γ和TNF-α。•而抗炎性细胞因子通过抵抗细胞激活和炎性调节子的产生抵抗免疫应答，包括：IL-4，IL-10，IL-13等。炎性细胞因子中的TNF，IL-1，IL-6和趋化性细胞因子又被称为前炎性细胞因子，是启动炎症反应的关键细胞因子，可以由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导。•外周细胞因子生成的数量主要依赖免疫激活的状态。在急慢性细菌感染和组织损伤等病理情况下，免疫系统被激活，单核－巨噬细胞活动增加，前炎性细胞因子，如IL-1，IL-6和TNF-α产生和释放增加。在病毒感染的情况下，激活的T细胞分泌TNFs起主要作用。躯体应激（如感染，慢性炎症和组织损伤）和心理应激如恐惧、慢性温和应激都可以影响前炎性细胞因子的产生，能够导致大鼠外周血液中IL-1，IL-6等升高。2.外周细胞因子的脑内信号传导多数细胞因子是相对较大的亲水性分子，因而外周产生的细胞因子一般不太容易通过血脑屏障，但是它们可以通过慢通道（体液直接通路）和快通道（神经间接通路）将信号传到中枢神经系统，与中枢自身产生的细胞因子一起影响中枢神经系统功能，发挥细胞因子的中枢效应•慢通道：血液中的细胞因子可从血脑屏障的某些缺失位点如脉络从、室周器官和中隔等处进入脑实质内。在病理状态下细胞因子本身能够损坏血脑屏障的完整性，导致各种炎性细胞和细胞因子进入脑内。除了被动扩散，血液中的细胞因子进入脑内的另一种可能机制是由特定的载体蛋白将细胞因子主动转运到脑内。已经发现IL-1α，IL-1β，IL-6和TNF-α的转运机制，进入脑实质的外周细胞因子与脑内各种细胞表面的细胞因子受体结合发挥作用。•另外，血液内的细胞因子也可以与血管内皮细胞的受体结合，导致第二信使一氧化氮和前列腺素激活，将细胞因子信号传入中枢神经系统。•快通道：细胞因子激活迷走神经，经其传入孤束核，将信号传入大脑[8]。尽管在迷走神经末梢未找到细胞因子受体，但在其周围的副神经节上发现密集的IL-1结合位点，这些副神经节与迷走神经纤维有突触联系，推测副神经节可能在接受细胞因子作用后激活迷走神经。研究表明外周注射LPS可以激活脑内迷走神经的初级投射区孤束核、二级投射区臂旁核等，而隔膜下切除迷走神经可削弱这些脑区的即可早基因的表达。直接刺激迷走神经末端持续2小时后，迷走神经的传入冲动导致下丘脑和海马区IL-1β和IL-1βmRN