分子病与遗传性酶病

1Chapter7biochemicalgenetics2conceptionmoleculardisease：由于基因突变导致蛋白质分子结构或数量异常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称分子病。inbornerrormetabolism：先天性代谢差错病。3Sorts①hemoglobinopathy；②abnormalplasmaprotein；③abnormalenzyme;④immunodeficiency;⑤receptordisease;⑥membraneproteindisease。4第一节Hemoglobinopathy5Hemoglobinopathy血红蛋白病指由于hemoglobin(Hb)合成异常而引起的疾病。分为：1.Abnormalhemoglobin:珠蛋白基因异常而导致珠蛋白肽链结构与功能异常。2.thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率降低。种类多，携带者多（1亿）6一、血红蛋白珠蛋白血红蛋白7(1)类α珠蛋白基因簇：ζΨζΨα1α2α1胚胎期胎儿和成人期位于16p13.33~16p13.11，α1和α2编码2条α珠蛋白链，ζ基因编码ζ珠蛋白链(仅胚胎期)，Ψ为假基因(pseudogene)，不编码蛋白。Ψ:psi,23;ζ:zeta,6;ε:epsilon,5;δ:sigma,18;8(2)类β珠蛋白基因簇：εGγAγΨβ1δβ胚胎期胎儿期成人期位于11p15.5只有1个β珠蛋白基因(β)。除Ψβ1外，分别编码ε珠蛋白链、γ珠蛋白链，δ珠蛋白链和β珠蛋白链。9(3)类α与β珠蛋白基因簇：ζΨζΨα1α2α1胚胎期胎儿和成人期εGγAγΨβ1δβ胚胎期胎儿期成人期10人体发育过程中血红蛋白的演变胚胎期出生出生后εδβγζα11二.血红蛋白变异12（一）血红蛋白变异体13(1)单个碱基置换：β6的GAGDNA突变为GTGDNA，使GAGmRNA(谷)变成GUGmRNA(缬)，形成HbS(镰状细胞贫血病)；β145由UAU(酪)→UAA(终止密码)无义突变形成HbMckees-Rock病。14(2)终止密码突变：如α142由UAA(终止密码)→CAA(谷氨酰胺)突变形成HbConstantSpring病。15(3)移码突变：如α139的AAA或AAG缺失一个A或G,便使α147上出现新的终止密码(UAG)，造成α链增加了5个氨基酸，可形成HbWayne病。16(4)整码突变：如α116插入3个与α117~α119相同的密码子(苯丙-苏-脯)，肽链上出现重复顺序，可形成HbGrady病；β91~β95缺失5个密码子，将导致HbGumHiu病。17(5)融合基因(fusiongene)：如HbLepore和Hbanti-Lepore病。2条β链错误联会交换形成融合基因一条链缺失δ和β基因而被δβ融合基因替代(HbLepore)；另一条链在δ和β基因之间多出δβ融合基因(Hbanti-Lepore)。18(5)融合基因(fusiongene)：δδββδδβββδ19（二）异常血红蛋白病201.SickleCellanemia，HbS21(1)HbS临床表现：阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死，产生痛性危象(腹痛、关节痛等)，可导致肝、肾、神经等不同器官的病变。同时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂，可导致进行性溶血性贫血。患者多在成年前死亡。22(2)HbS发病机理：β6亲水谷氨酸为疏水的缬氨酸替代，使溶解度低高的血红蛋白变成溶解度低的HbS，其外部出现一疏水区，在脱氧下形成棒状，导致红细胞镰变(扭曲成镰刀状)而不能通过微循环；使血液粘滞性增加。23(3)HbS的基因型与表现型：①纯合子HbS/HbS，无正常的HbA，病情严重，为HbS症；②杂合子HbS/HbA，一般无症状，高海拔(3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有杂合子优势(heterozygoteadvantage)，高度抗疟。242、HbC病（AR）253、HbM病遗传性高铁血红蛋白血症（AD）：继发性红细胞增多紫绀264、HbBristol不稳定血红蛋白病病（AD）：Heinz小体溶血性贫血27三、珠蛋白生成障碍性贫血又称地中海贫血(thalassemia)由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制，造成α链和非α链合成不均衡，引起溶血性贫血。分α地贫和β地贫28（一）α地贫常见疾病（AD）291.α基因突变类型①αA单倍型：2个α基因正常②α0单倍型：2个α基因异常③α+单倍型：1个α基因异常如αT302.α地贫的基因型：①纯合子：由两个同种单倍型构成α0地贫纯合子为α0／α0(－－／－－)α+地贫纯合子为α+／α+(α－／α－)。②杂合子：由正常单倍型αA与异常单倍型构成α0地贫杂合子为αA／α0(αα／－－)，α+地贫杂合子为αA／α+(αα／α－)。③双重杂合子：由两种异常单倍型构成，α0与α+地贫的双重杂合子为α0/α+(α－/－－)313.α地贫常见疾病（AD）Bart’s胎儿水肿综合征:－－/－－，无α链,为γ4，胎儿缺氧水肿死。HbH病：α－/－－，α链极少，多余β链累积形成β4，中度~重度贫血。轻型(标准型)α地贫：αα／--，α链少，间或轻度贫血。静止型α地贫:αα／α－，基本正常，无贫血症状32（二）β地贫常见疾病(AR)β基因突变类型：βA单倍型：正常的β基因；β0单倍型，β链合成完全被抑制β+单倍型；β链合成部分被抑制其他单倍型：δβ、βδ和γδβ等融合基因而出现δβ+、δβ0等单倍型。33（二）β地贫常见疾病(AR)34（二）β地贫常见疾病(AR)1、重型β地贫（β０地贫）：β链合成被完全或大部分抑制，γ、δ链合成多，β链无或很少α2γ2和α2δ2链多过剩α链包含体,地中海贫血面容，溶血性贫血.2、轻型β地贫（β＋地贫）：为βA杂合子，β链合成被部分抑制，β链较少，轻度不明显贫血。35第二节血浆蛋白病血友病A、B、C36一、Hemophilia：是一组由凝血因子遗传性缺陷(凝血因子缺乏)所致凝血过程障碍的疾病，凝血因子共12种。血友病分A型(甲型)、B型(乙型)和C型(丙型)，另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友病(凝血因子Ⅷ中的vWF因子缺乏)。37（一）HemophiliaA临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血不止，病情与凝血因子Ⅷ活性相关。Ⅷ（抗血友病球蛋白,AHG)遗传性缺乏所致，又称“皇室症”或“皇家病”。AHG是Ⅷ的3种成分(AHG、Ag和vWF)中的凝血蛋白。呈XR；基因定位Xq28。有150多种突变，多散发病例。38（二）HemophiliaBⅨ（血浆凝血活酶成分，PTC)遗传性缺乏所致，又称Chrismas病。临床表现同甲型血友病但发病率小。XR。PTC基因(Xq27)的变异广泛(570种)。39第三节酶蛋白病遗传性酶病:由基因突变引起酶活性异常而导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病，又称先天性代谢缺陷(inbornerrorsofmetabolism)。酶活性异常包括酶活性的降低和增高。遗传性酶病都有自己的受累酶(遗传基础异常的酶)，一般就是缺陷酶。40一、氨基酸代谢缺陷：phenylketonuria(PKU)albinismAlcaptonuria41（一）Phenylketonuria(PKU)尿液和汗液(毛发、皮肤和尿)有特殊气味，毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发育不良421．苯丙酮尿症的致病机理肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH）431．致病机理PAH苯丙氨酸酪氨酸→黑色素苯丙酮酸→苯酮(苯乳酸、苯乙酸)尿臭白化现象影响大脑发育PAH：苯丙氨酸羟化酶442.患者：苯丙氨酸在血清中积累。结果：①走旁路形成苯丙酮酸，分解为苯酮(苯乳酸和苯乙酸)。形成尿臭。②过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶，影响去甲肾上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，出现白化现象。③苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制L-谷氨酸脱羧酶和5-羟色胺脱羧酶活性，影响γ氨基丁酸和5-羟色胺生成，影响大脑发育。453.遗传基础受累酶基因：PAH基因(12q24)，近200多种突变，大多为单碱基替换。遗传方式：AR，发病率约1/16500。早期饮食疗法。46（二）Albinism471、临床表现全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素而皮肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌。482、致病机理TYR苯丙氨酸→酪氨酸→黑色素酪氨酸酶(TYR)缺乏使途径中酪氨酸→黑色素障碍，直接阻断了黑色素的产生。493、遗传基础具遗传异质性。受累酶基因：典型患者是TYR基因(1lql4-q21）阴性型；TYR阳性型TYR基因正常，而P基因突变。遗传方式：AR，发病率约1/10,000。50二、糖类代谢缺陷51（一）半乳糖血症半乳糖血症(galactosemia)有多种亚型(半乳糖血症Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ等)，由不同的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血症Ⅰ型为典型的半乳糖血症。521．致病机理乳糖代谢：乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再通过一系列酶促反应形成葡萄糖而被组织利用：乳糖→半乳糖→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖有毒GALTGALK53(1)半乳糖血症Ⅰ型：缺乏半乳糖-l-磷酸尿苷转移酶(GALT)催化有毒的半乳糖-1-磷酸与2-磷酸尿苷葡萄糖结合形成2-磷酸尿苷半乳糖。54结果：中间代谢产物半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾内累积，可引起肝功能损害甚至肝硬化、智力障碍；2-磷酸尿苷半乳糖产量少，使中枢神经中脑苷酯少，智力发育障碍；半乳糖在晶体累积,转为有毒的半乳糖醇，使晶体变性浑浊成白内障；在血中积聚，葡萄糖释出减少而致低血糖症。55(2)半乳糖血症Ⅱ型：缺乏半乳糖激酶(GALK)催化半乳糖形成半乳糖-1-磷酸。主要导致过量半乳糖积聚。56(3)半乳糖血症Ⅲ型：缺乏2-磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶催化2-磷酸尿苷半乳糖与2-磷酸尿苷葡萄糖之间相互转化。导致途径中2-磷酸尿苷葡萄糖与2-磷酸尿苷半乳糖含量异常。572．遗传基础（AR）：①半乳糖血症Ⅰ型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因(GALT，9q13)。②半乳糖血症Ⅱ型：半乳糖激酶基因(GALK，17q21-22)。③半乳糖血症Ⅲ型：2-磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶基因(1p36-p35)。583．临床表现59(1)半乳糖血症Ⅰ型：致病基因纯合子(Duarte型除外)的新生儿对乳剂(母乳或牛奶等)有呕吐、拒食和腹泻等不良反应，周龄后出现黄疽、肝肿大、腹水等肝损害症状和体重不增、营养不良及白内障，几月后可见智力发育障碍、生长发育障碍、血糖低下，终因肝功能衰竭或感染而死亡。症状轻者也有肝硬化和白内障。60(2)半乳糖血症Ⅱ型：临床表现变化不一，但常见白内障，尿内有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖等症状有或无，总体病情较Ⅰ型轻。61(3)半乳糖血症Ⅲ型：临床表现变化不一，可无症状或类似Ⅰ型。62（二）G6PD缺乏症(蚕豆病)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Xq28)，不完全XD或XR见药物遗传学63（三）糖原贮积症(GSD)-1，葡萄糖-6-磷酸酶(17),AR64（四）粘多糖贮积症(MPS)MPSIHHerler综合征：α-艾杜糖苷酸酶4p16ARMFSⅡ-AHunter综合征艾杜糖醛酸硫酸酪酶Xq28XR65三、脂类代谢病多为神经鞘脂类代谢缺陷.脂类在脑、血管内累积导致系统混乱661、黑蒙性白痴(Tay-Sachs)β-N-乙酰氨基己糖苷酶15q23-q24AR67四、核酸代谢缺陷681、自毁容貌综合征(LNS)次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶(HGPRT)(Xq26-q27)XR692、痛风：