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肺癌的免疫治疗新药篇•肺癌治疗的现状•为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？•什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？•肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应主要内容CancerStatistics,2017.CACancerJClin2017:00;00-00是目前常见的恶性肿瘤全球肺癌的发病率（2017）肺&支气管按组织病理学分类：NSCLC&SCLC85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC）15%的肺癌为小细胞肺癌（SCLC）•腺癌•鳞癌•神经内分泌癌（小细胞癌，大细胞神经内分泌癌，类癌，DIPNCH）•大细胞癌•腺鳞癌•肉瘤样癌•涎腺型癌•其他不能分类的癌（淋巴上皮瘤样癌和NUT癌）肺癌WHO病理分类（2015）腺癌鳞癌大细胞癌其它未分类40%20%10%to15%25%to30%非小细胞肺癌构成比ReviewedinHirsch,JTO2008AmericanCancerSocietydatabase.廖美琳.肺部肿瘤学2008:P275.化疗手术放疗靶向治疗NSCLC的治疗方法：多学科综合治疗5年生存率NSCLC47%-50%SCLC21%-38%I期IV期NSCLC2%SCLC1%肺癌的5年生存率：NSCLC&SCLC占癌症死亡原因的第一位全球每天有超过4000人因肺癌死亡，平均每分钟有3人死于肺癌2，其中就有1个是中国人3。1.CancerStatistics,2017.CACancerJClin2017:00;00-002.WorldHealthOrganizationInternationalAgencyforResearchonCancerWebsite.“EstimatedIncidence,MortalityandPrevalenceWorldwidein2012.”3.WanqingChen,CancerstatisticsinChina,2015,CA:aCancerJournalforClinicians,2016;66:115-132全球肺癌的死亡率（2017）肺&支气管百分率%2014年肿瘤登记年报全国新发肺癌60.59万（男性41.63万，女性18.96万），占恶性肿瘤新发病例的19.59%肺癌死亡人数为48.66万（男性33.68万，女性16.62万），占恶性肿瘤死因24.87%发病率与死亡率（气管、支气管、肺）数据来源：中国肿瘤登记年报（2004,2008-2012版)逐年升高，占恶性肿瘤发病率与死亡率首位中国肺癌的发病率及死亡率•肺癌治疗的现状•为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？•什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？•肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应主要内容长按二维码关注免费获取全套课程传统治疗方式的特点及局限1.直接作用于肿瘤本身2.治疗相关毒性反应重3.患者的耐受性，体力状态评分用细胞毒性药物治疗阻止癌细胞增长识别并直接攻击癌细胞利用放射线摧毁癌细胞一把无形的手术刀通过外科手术切除肿瘤减少癌细胞或改善患者症状传统治疗方式化疗靶向治疗放疗手术为什么需要I-O治疗？把身体比作一个花园为什么需要I-O治疗？把身体比作一个花园手术可以铲除一大片杂草及周围的土壤，有时会对好的植物构成干扰，并残留一些杂草根化疗好比在整个花园喷洒除草剂。这种方法也许未必能杀死所有杂草，同时也可能损害部分好的植物靶向治疗好比直接对杂草喷洒除草剂。但好的植物仍然有可能受到损害放疗好比使用放大镜针对杂草增强阳光照射，从而使杂草干枯。但这种方法有时候也会损伤一些好的植物。为什么需要I-O治疗？I-O治疗:往土壤里添加除草肥料，改善土壤环境1.与其他传统方法不同，免疫治疗好比往土壤里添加除草肥料2.这种肥料能够使土壤肥沃，帮助控制杂草，继而使花园恢复健康。但是土壤中肥料过多可能会对花园造成损害。为什么需要I-O治疗？靶向治疗化疗手术放疗免疫治疗直接作用于肿瘤细胞免疫杀伤改善肿瘤微环境晚期肺癌为什么需要I-O治疗？•肺癌治疗的现状•为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？•什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？•肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应主要内容“战士”“武器”人体免疫系统的作用？中枢免疫器官外周免疫器官免疫器官和组织淋巴细胞免疫细胞：参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞免疫细胞-“战士”由活化的免疫细胞产生的效应分子抗体细胞因子：如白介素，干扰素等免疫细胞表面膜分子免疫分子-“武器”=562过度不足：维持机体内环境稳定人体免疫系统的作用？肿瘤是基因突变所导致的疾病外因：环境内因：遗传易感=562免疫平衡免疫逃逸什么是I-O治疗？LungCancerImmunotherapyPresentedByAlexanderSpiraat2015ASCOAnnualMeetingAlexandrovLBetal,Nature500:415–421,2013•Highratesofsomaticmutationsinlungcancer各个肿瘤的突变负荷CD8+T细胞免疫监视理论“把肿瘤的特征告诉免疫细胞”“免疫细胞执行任务杀死肿瘤”什么是I-O治疗？免疫平衡免疫逃逸Dunn,GP,etal.Immunity2004;21:137-48免疫清除免疫平衡免疫逃避每天都有细胞癌变，但大多可被免疫监视清除；当突变细胞逃逸免疫监控时，就形成肿瘤什么是I-O治疗？CD8+T细胞免疫逃避理论肿瘤微环境富集大量免疫抑制因子“免疫细胞不认识肿瘤”“免疫细胞被肿瘤麻痹”什么是I-O治疗？ChenandMellmanetal.CancerCell.2013免疫原性细胞死亡抗原识别和处理抗原递呈T细胞迁移T细胞的完全活化和识别杀灭肿瘤T细胞浸润肿瘤抗肿瘤免疫反应循环“让免疫细胞更明显的识别肿瘤”“保护免疫细胞不被麻痹”什么是I-O治疗？主动直接作用于免疫系统被动（获得性）靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤抗原依赖非抗原依赖抗肿瘤单抗免疫细胞输注治疗性疫苗调节T细胞功能强化免疫细胞功能细胞因子多肽疫苗DC疫苗异基因全细胞疫苗CTLA-4抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂肿瘤免疫辅助BavituximabEGFRInhibitorIMMU-132过继性细胞输注（CAR-T）肿瘤免疫治疗分类和方法什么是I-O治疗？•IL-2促进活化后的T细胞扩增•IFN-γ促进CD4+T细胞向Th1分化，辅助活化CD8+T细胞•胸腺肽α1（日达仙）调节树突状细胞和T细胞的功能•……T细胞活化日达仙作用机制免疫调节剂工作原理什么是I-O治疗？•采用蛋白、多肽及基因的手段提供肿瘤抗原•联合应用佐剂或细胞因子帮助T细胞的活化、增殖和分化•提供树突状细胞增强抗原免疫原性T细胞活化肿瘤疫苗工作原理什么是I-O治疗？Doung,etal.MolImmunology,2015过继性T细胞疗法（CAR-T）：对实体肿瘤治疗效果微弱肿瘤血管和基质阻碍T细胞浸润实体瘤肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞和因子抑制T细胞活性实体肿瘤的异质性T细胞改造-“告诉T细胞肿瘤长什么样”什么是I-O治疗？主动直接作用于免疫系统被动（获得性）靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤抗原依赖非抗原依赖抗肿瘤单抗免疫细胞输注治疗性疫苗调节T细胞功能强化免疫细胞功能细胞因子多肽疫苗DC疫苗异基因全细胞疫苗CTLA-4抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂肿瘤免疫辅助BavituximabEGFRInhibitorIMMU-132过继性细胞输注（CAR-T）肿瘤免疫治疗分类和方法什么是I-O治疗？PardollDM.NatureRevCancer2012;12(4):252-264.TengMW.L.etal.CancerRes,2015,75:2139-2145代表药物：Ipilimumab—抗CTLA4抗体CTLA4通路PD1通路代表药物：Nivolumab，MK-3475—抗PD1抗体MPDL3280A—抗PDL1抗体（Pembrolizumab)免疫检查点PD-1：调控T细胞的效应功能免疫检查点CTLA-4和IDO：主要调控T细胞的分化肿瘤免疫新时代：免疫检查点（checkpoint）抑制剂－主要针对两个通路什么是I-O治疗？科学解读：正常抗肿瘤方式1肿瘤细胞释放肿瘤抗原抗原呈递细胞接收信号向T细胞传递信号T细胞被活化T细胞消灭肿瘤细胞科学解读：恢复抗肿瘤能力1I-O治疗阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，T细胞被重新激活，识别并抗击肿瘤。科学解读：失去抗肿瘤能力1肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，T细胞失去活性，无法识别并抗击肿瘤。免疫检查点（checkpoint）抑制剂－作用机制（以PD1为例）什么是I-O治疗？1.Chen,etal.2012;2.Paterson,etal.20113.Yang,etal.2011;4.Brahmer,etal.2012XXXX抗PD-L1抗PD-1PD-1PD-1B7.1PD-L1PD-L2肿瘤细胞PD-L1T细胞B7.1巨噬细胞PD-1PD-1B7.1PD-L1PD-L2肿瘤细胞PD-L1T细胞B7.1巨噬细胞抗PD-L1单抗同时阻断肿瘤细胞PD-L1与PD-1和B7.1结合，阻止T细胞活性下调1–3保留PD-L2/PD-1交互作用，潜在降低对免疫稳态影响1抗PD-1单抗阻断肿瘤细胞与PD-1结合，保留肿瘤细胞细胞与B7.1的结合1–3阻断PD-L2/PD-1交互作用，可能潜在增加自身免疫反应1,4肿瘤免疫新时代：checkpoint抑制剂什么是I-O治疗？AtezolizumabNivolumabPembrolizumabDurvalumab公司商品名–分类mAb(IgG1)mAb(IgG4)mAb(IgG4)mAb(IgG1)靶点PD-L1PD-1PD-1PD-L1剂量1200mgQ3W3mg/kgQ2W2mg/kgQ3W20mg/kgQ4W用法IntravenousinfusionIntravenousinfusionIntravenousinfusionIntravenousinfusionFDA获批LC适应症2016.10.18二线NSCLC，无论PD-L1状态2015.5.4鳞癌二线2015.10.9NSCLC无论PD-L1状态2015.10.2NSCLC二线，PD-L1〉1%2016.10.24NSCLC一线，PD-L1〉50%2017.5.10联合chemo，Nsq一线尚未获批PD-L1检测抗体IHCSP142（complementary)IHC288complementaryDakoIHC22C3companion无PD-L1/PD-1抑制剂NSCLC领域获批情况一览Dataresource：FDA免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究–NSCLC二线治疗–NSCLC一线治疗①一线checkpoint抑制剂单药vs化疗②一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗③一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗检查点抑制剂多西他赛75mg/m2q3w局部晚期或转移性NSCLC•既往至少1种含铂方案1-2线化疗R1:1分层因素•PD-L1表达水平•病理组织学•既往化疗方案主要终点ITT人群OS根据PD-L1表达水平分层的患者OS次要终点：ORR、PFS、DoR、安全性PD或无临床获益PD常见的二线III期临床研究设计CheckMate0171ITT人群(n=272)CheckMate0571ITT人群(n=582)KEYNOTE-0102ITT人群*(n=1033)OAK3ITT人群(n=850)病理类型鳞癌非鳞癌所有病理类型所有病理类型PD-L1选择未选择未选择选择(TPS≥1%)未选择ORR,%Nivo20%vsdoc9%Nivo19%vsdoc12%Pembro(2mg/kg)19%vsdoc10%Atezo14%vsdoc13%随访时间至少24.2个月至少24.2个月中位19.2个月至少19个月0481216中位OS(月