糖尿病相关性低血糖

被忽略的往往是最熟悉的糖尿病相关性低血糖的危害及应对(Diabetes-relatedHypoglycemia)主要内容332413强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述不容小觑的低血糖危害---流行病学及病理生理低血糖的应对主要内容332413强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述不容小觑的低血糖危害---流行病学及病理生理低血糖的应对低血糖症及低血糖的定义低血糖症（Whipple三联征）低血糖临床症状，血糖水平降低，补糖后症状缓解定义低血糖症的血糖界限值：正常血糖范围4.6-6.1mmol/L非糖尿病患者低血糖1：≤2.8mmol/L糖尿病患者低血糖2：≤3.9mmol/L1.第7版内科学教科书2.ADA低血糖工作组2005年报告低血糖病理生理•脑细胞所需能量来自血糖，需6g葡萄糖/小时•血糖低于4.6mmol/L,胰岛素分泌抑制•血糖2.8-3.0mmol/L生糖激素分泌增加，交感神经兴奋•血糖低于2.5-2.8mmol/L大脑皮层抑制皮层下中枢，基底节、下丘脑、自主神经延髓无意识性及严重低血糖概念低血糖发作阈值下降迅速进入昏迷无低血糖前期症状无意识性低血糖反复hypoglycemiaunawareness诱因：神经系统并发症强化血糖控制服用某些心血管药物，如降压药等严重低血糖需要第三方干预的低血糖（抢救）DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER5,MAY2005主要内容332413强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述不容小觑的低血糖危害---流行病学及病理生理低血糖的应对糖尿病临床治疗中存在的困扰•强化降糖的临床获益•强化降糖所导致的低血糖控制血糖可降低糖尿病并发症微血管并发症心肌梗死HbA1c37%14%糖尿病相关的死亡21%1%StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405–412.2009年第69届ADA年会继续关注强化降糖的安全性69届ADA年会共收录291篇关于糖尿病临床药物治疗或其并发症的研究摘要，其中93篇含有低血糖相关内容，其中38篇直接针对糖尿病低血糖并发症，占13.0%。糖尿病临床治疗相关291篇低血糖相关93篇低血糖并发症38篇ADAwebsite第69届ADA年会报告——两大研究新分析From=1282.Accessed2July2009.RiddleM,BondsD.Symposium.Presentedat:69thScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation;June5–9,2009;NewOrleans,LA.From=1282.Accessed2July2009.DuckworthW,DavisS.Symposium.Presentedat:69thScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation;June5–9,2009;NewOrleans,LA.两大研究基本情况回顾1791例患2型糖尿病的退伍军人随机分配至强化降糖组和标准治疗组强化降糖组(n=892)常规降糖组(n=899)结束时HbA1c:6.9%结束时HbA1c:8.4%主要终点：主要心血管事件、心血管死亡、心肌梗死、卒中、心功能衰竭、截肢、因为冠心病和外周动脉疾病而进行介入治疗NEnglJMed2009;360:129-39.随访(年)胰岛素使用率(%)HbA1cDM病程(年)性别(%M/F)年龄(岁)患者人数5.6~509.411.597/3601791VADT基线情况8.4~358.11062/386210,251ACCORD10,251例2型糖尿病患者随机分配至强化降糖组和标准治疗组强化降糖组(n=5128)常规降糖组(n=5123)结束时HbA1c:6.4%结束时HbA1c:7.5%主要终点：非致死性心肌梗死/非致死性卒中/心血管死亡的复合终点NEnglJMed2008;358:2545-59.两大研究结果回顾心血管收益总结心血管死亡非致死性心梗(%)强化组心梗↓，但心血管死亡↑2.6vs.1.8†3.6vs4.6%†强化降糖对心血管事件无影响2.1vs.1.76.3vs.6.1VADTACCORD终点(强化vs.常规)心血管终点重度低血糖(发生1次或多次事件的患者%)16.2vs.5.121.1vs.9.9VADTACCORD终点(强化vs.常规)低血糖事件强化降糖无显著心血管收益强化降糖低血糖风险显著增加引发进一步思考两大研究新的亚组分析结果常规治疗组强化治疗组低，年增长1%严重低血糖发生与基础A1c高有关高，年增长2%~3.5%06*强化治疗组死亡率增加原因低血糖发生危险因素（HR）低血糖发生率UAlb/Cr比（1.74）非洲裔美国人（1.43）女性（1.21）BMI30kg/m2（0.65）年龄增加1岁（1.03）严重低血糖、体重增加、治疗方法的选择、快速降低或接近正常HbA1c2.81（1.73-4.76）1.28（0.88-1.85）低血糖与死亡率相关性（HR,CI95%)常规治疗组强化治疗组在达到主要终点前显著增加且快于强化组高于常规组随病程延长而增加06*强化治疗组死亡率增加原因严重低血糖发生危险因素（P）低血糖发生率年龄（0.0003）病程（0.0001）胰岛素用量（0.0001）C肽（0.001）强化降糖（0.0001）严重低血糖、起始病程早于15年强化降糖不增加死亡率增加大血管风险更显著增加心血管死亡风险增加大血管风险，增加心血管死亡风险严重低血糖与大血管风险相关性低血糖发生率随治疗时间延长，逐年增加低血糖发生原因跟年龄、病程等相关严重低血糖是糖尿病大血管风险、心血管死亡风险增加的原因之一与其他研究相比，低血糖发生率明显增加试验2型糖尿病患者平均治疗时间结束时的HbA1c（%）低血糖年发生率（%）常规强化常规强化UKPDS新诊断10+7.97.00.71.4-1.8磺脲类±胰岛素Steno-2伴微量白蛋白尿13.38.07.7≈1≈1ADVANCE老年CV高危5+7.36.50.40.7VADT老年CV高危6+8.46.9≈1.6≈4ACCORD老年CV高危3.5+7.56.41.44.6问题出在何处？强化降糖必然使低血糖危险增加吗？678910HbA1c（%）低血糖年发生率（%）543210强化治疗常规治疗随着HbA1c的降低，低血糖发生率逐渐增加DCCTgroup.Diabetes1997;46:271-286强化与常规组低血糖发生率比较020406080100120140轻微低血糖事件严重低血糖事件强化常规低血糖事件数量(100人*年)40%ADVANCE研究87%数据来源：44届EASD主要内容332413强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述不容小觑的低血糖危害---流行病学及病理生理低血糖的应对严重低血糖流行病学1.71.51.31.151.10.62012严重低血糖发生率每人*年Utrecht系列研究2000Edinburgh系列研究1993丹麦-英国多中心调查2005Tayside系列研究1994SIDS1994DCCT19931型糖尿病数据来源：ADA2008年会严重低血糖流行病学0.730.350.10.0300.20.40.60.8严重低血糖发生率每人*年2型糖尿病Edinburgh系列研究1993Tayside系列研究2005VAPump研究1996VACoop研究1993数据来源：ADA2008年会低血糖经济负担0.40.850.480.9700.20.40.60.81急诊住院RhoadsetalJOccupEnvironMed2005;47:447-452低血糖年人均医药费用：3241美元平均严重低血糖发生次数非糖尿病糖尿病N＝2664，2.5年随访低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,1:135–143.*******P0.02*P0.0001低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）7070-8080-9090-100100-110≥300290-300280-290270-280260-270250-260240-250230-240220-230210-220200-210190-200180-190170-180160-170150-160140-150130-140120-130110-120Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-1027Circulation2008;117:1018-1027n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系无糖尿病全部患者6.7mmol/L3.9mmol/L---心肌梗死~血糖的“J”形相关性总事件胸痛/心绞痛事件心电图异常低血糖5410*6*有临床症状2610*4*无临床症状28—2高血糖5910美国19例72小时血糖检测研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P0.01与高血糖和血糖正常期间事件数相比低血糖时发生急性冠脉综合征多于高血糖低血糖是糖尿病心血管预后的主要危险因素之一心血管病史年龄病程HbA1c低血糖ORp值01234p0.001p0.001p0.0014p0.0024p0.0180心血管不利因素心血管保护因素VADT研究心血管复合终点预测因素分析结果：n=1791随访5~7.5年数据来源：ADA2008年会复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡低血糖导致死亡率增加的原因？•危害的蓄积——神经内分泌失调•低血糖导致心血管及神经系统损害的机制反馈机制正常的低血糖反应抑制内源性胰岛素的分泌升糖激素释放低血糖症状4.63.2-2.83.8神经生理障碍3.0-2.4广泛的脑电图异常3.0广泛的脑电图异常认知障碍难以完成复杂任务严重的神经组织糖缺乏1.52.8543210低血糖症状:1自主神经症状:肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感，皮肤感觉异常2神经组织糖缺乏:神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷动脉血糖mmol/LDIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER12,DECEMBER2005DM低血糖阈值上调的潜台词3.9mmol/L2.8mmol/L低血糖：血糖调节机制完整糖尿病相关低血糖：血糖调节机制缺陷DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER12,DECEMBER2005•内源性胰岛素分泌失调•胰高血糖素反应缺陷•自主神经反应衰竭无意识性低血糖hypoglycemiaunawareness预后不良恶性循环糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别内源性胰岛素分泌失调DiabetesCare.2005May;28(5):1124-31高胰岛素低血糖钳夹术持续2小时40608010012040080120胰岛素μU/mL血糖mg/dL060120研究对象：非糖尿病患者N=14内源性胰岛素分泌不随血糖下降而下降输注生长抑素来模拟胰岛素分泌不足-60胰高血糖素反应缺陷胰岛素治疗与口服降糖药及非糖尿病相比，胰高血糖素分泌量显著降低20406080100120060120180240