糖尿病神经病变

糖尿病神经病变——新进展及治疗模式的转变上海交通大学附属第一人民医院林毅目录糖尿病神经病变的流行病学糖尿病神经病变的外周及中枢表现痛性与无痛性神经病变神经病变的诊断技术新视野糖尿病神经病变预防存在疑惑目录糖尿病神经病变的流行病学糖尿病神经病变的外周及中枢表现痛性与无痛性神经病变神经病变的诊断技术新视野糖尿病神经病变预防存在疑惑2013年最新IDF糖尿病地图：糖尿病的发展仍然迅猛，中国糖尿病患者近1亿！onlineversionofIDFDiabetesAtlas:心血管疾病脑血管疾病下肢血管病变神经病变肾脏病变视网膜病变糖尿病足皮肤病变糖尿病慢性并发症DPN：是足部溃疡和截肢的最大危险因素之一“我惊愕于人们会付一大笔钱给外科医生让他截去一个人的腿——但吝啬于保护它”。--萧伯纳概况-流行病学是糖尿病的最常见的长期并发症之一，发病率高达糖尿病患者的50%以上在美国，超过60%非外伤性下肢截肢是由糖尿病引起糖尿病患者一旦出现症状性周围神经病变，5~10年的病死率明显提高，可达25%~50%对DPN及早明确诊断，有助于及时有效的医学干预，从而可能减慢或停止病情进展甚或逆转。糖尿病前期和糖尿病患者的DPN患病率%BongaertsBW,etal.DiabetesCare2012,35(9):1891-1893LuB,etal.PLoSOne2013,8(4):e61053德国研究中国研究%IGR：impairedglucoseregulation糖尿病足溃疡：甚至比癌症更糟糕？ArmstrongDG,etal.IntWoundJ2007,4(4):286-287RaymanG,etal.FastTrackforaFootAttack2013•在英国，截肢人数已经从2009/2010年的5700例上升到2010/2011年的6000例•据预测到2014/2015，在英格兰将有超过7000例糖尿病患者不得不接受截肢手术•截肢的糖尿病患者中，仅有50%存活超过2年5年死死亡率%1007550250局灶性或多发局灶性神经病变（主要由神经缺血缺氧引起）糖尿病多发性神经病变(DPN)卡压如正中神经，尺神经，腓神经远端对称性多发性神经病变(DSPN)(典型DPN)多发病灶“多发性神经炎”神经根病变腰骶,胸和颈单神经病变非典型DPNs自主神经糖尿病神经病变的分型SolomonTesfaye,etal.DiabetesCare.2010;332285-2293AndrewJ.M.etal.DiabetesCare.2005;28(4):956-962（主要由糖毒性/脂毒性/氧化应激等引起）目录糖尿病神经病变的流行病学糖尿病神经病变的外周及中枢表现痛性与无痛性神经病变神经病变的诊断技术新视野糖尿病神经病变预防存在疑惑糖尿病周围神经病变的病理改变常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴索变性有髓鞘神经纤维无髓鞘神经纤维节段性脱髓鞘轴突变性糖尿病并发症的统一发病机制Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820；MichaelBrownlee，Diabetes2005;54:1615-1625MichaelBrownlee氧化应激血糖↑组织损伤(神经元损害)↑多元醇通路↑AGE途径↑PKC途径↑己糖胺通路↑周围神经解剖结构YagihashiS,etal.JDiabetesInvestig2011,2(1):18-32——血供不足1.周围神经被覆神经束膜，仅有少量的小动脉能穿过神经束膜进入神经内膜；2.自主神经末端神经支配分布少，血管的自身调节能力差血管与神经病变正常DPNDPN的微血管受损CameronNE,etal.Diabetologia2001,44(11):1973-1988糖尿病对照组DPN组——动静脉分流血液直接通过动静脉分流进入静脉，神经组织不能得到充分血供DPN的微血管异常TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266-74YagihashiS,etal.JDiabetesInvestig2011,2(1):18-32DMcontrolDPNDMcontrolDPN中枢损伤外周损伤——迄今一直被视为周围神经病变的DPN，是否可能出现中枢性的表现？从外周到中枢EatonSE,etal.Lancet2001,358(9275):35-36横街面积（mm2）4.05.56.05.04.57.06.5脊髓萎缩Cvs.DPN(P=0.016)Dvs.DPN(P=0.07)CDDPN101019C：健康对照；D：糖尿病无DPNDPN患者脊髓神经萎缩DPN患者脑结构差异的磁共振神经影像学研究SelvarajahD,etal.DiabetesCare2014,37(6):1681-1688灰质容量(ml)健康志愿者无DPN无痛性DPN痛性DPN目录糖尿病神经病变的流行病学糖尿病神经病变的外周及中枢表现痛性与无痛性神经病变神经病变的诊断技术新视野糖尿病神经病变预防存在疑惑伤害性刺激导致疼痛存在个体差异伤害刺激引起疼痛：疼痛程度取决于……环境-疼痛信念-期望-不良环境适应能力认知定向-过度警觉-注意力集中-注意力分散伤害-外周&中枢-敏感心情-压抑-绝望感-焦虑-绝望感化学&结构-神经退行性变-阿片能、多巴胺能伤害输入放大输入信号痛性DPN的机制研究25相同点临床体征电生理表现定量感觉测试（QST）不同点神经外膜血流量皮肤微血管受损程度自主神经紊乱程度丘脑血流廖二元等.《内分泌学》2010,1448-1452痛性和无痛性DPNEatonSE,etal.Diabetologia2003,46(7):934-939痛性DPN患者的腓肠神经外膜血流量增加血管内氧饱和度(HbO2)荧光素上升时间(FRT)FRT（秒）无痛性DPN痛性DPN痛性DPN无痛性DPNP=0.046P=0.021HbO2（%）痛性DPN皮肤微血管反应受损QuattriniC,etal.DiabetesCare2007,30(3):655-659•对照组：健康参与者•NND：无糖尿病神经病变-80-60-40-200控制组NNDPLDNPDNP0.05P0.01P0.01ANOVAP=0.0004较基线时的下降值（%）吸气相的血流量变化•PLDN：无痛性糖尿病神经病变•PDN：痛性糖尿病神经病变46±2345±1446±1714±9痛性DPN患者自主神经紊乱较无痛性DPN更严重非线性预测分析和常规方法下自主功能检验结果*P0.05（与无痛性DPN组相比）NS：无显著差异GandhiRA,etal.DiabetesCare2010,33(7):1585-1590静息相心率(bpm)R-R间期变化（静息相）R-R间期（深呼吸）R-R间期（屏气用力）R-R间期（站立）HRV频域分析甚低频低频高频高低频全波段HRV时域分析（对数转换值)总体标准差均方根健康志愿者无DN无痛性DPN痛性DPNP(ANOVA)例数常规方法28HRV：heartrateviability痛性和无痛性DPN的丘脑血流SelvarajahD,etal.DiabetesCare2011,34(3):718-720Postnumber1134目录糖尿病神经病变的流行病学糖尿病神经病变的外周及中枢表现痛性与无痛性神经病变神经病变的诊断技术新视野糖尿病神经病变预防存在疑惑临床检查方法存在主观因素客观的诊断技术发展12位DPN诊断专家对24位糖尿病患者（伴或不伴有DPN）进行连续2天的评估，临床诊断结果只有75%重合度PeterJetal.MuscleNerve.2010,42(2):157-1645种简易体征筛查方法针刺痛觉、温度觉、10g单丝压力觉、128Hz音叉振动觉以及踝反射是5种简单且实际的门诊筛查方法上述5种简单方法的敏感性、特异性以及准确度均较高，可以推广至各级医院的门诊使用项目压力觉振动觉针刺觉温度觉踝反射灵敏度（%）19.4477.7831.4835.1934.12特异度（%）95.6260.8784.7889.1369.42糖尿病周围神经病变的诊断标准明确的糖尿病病史；在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；以下4项检查中如果任1项异常则诊断为DPN：1.踝反射异常（或踝反射正常，膝反射异常）；2.针刺痛觉异常；3.振动觉异常；4.压力觉异常；排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等），以及严重动静脉血管性病变(静脉栓塞、淋巴管炎)等，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断的患者，可做神经肌电图检查。2010年中国2型糖尿病防治指南（讨论稿）苏州CDS会议诊断技术新视野——金标准：皮肤活检SorensenL,etal.DiabetesCare2006,29(4):883-887KennedyWR.MuscleNerve2004,29(6):756-767A:controlsubjectB:patientswithmildDNC:patientswithmoderateDND:patientswithsevereDNDNVSNC:P＜0.0001DCVSNC:P=0.01DCVSDN:P＜0.0001MalikRA.Diabetes2014,63(7):2206-2208KrishnanST,RaymanG.DiabCare2004;27:2930-35诊断技术新视野——角膜共聚焦显微镜欧米诺(Neuropad)异常异常正常诊断技术新视野——泌汗功能评估简单的fMRI试验：棋盘格翻转试验诊断技术新视野神经活动血氧变化核磁信号——功能性核磁共振（fMRI）possible•有DPN症状或体征异常probable•有DPN症状和体征异常subclinical•仅有NC异常confirmed•有DPN症状或体征异常及NC异常DPN诊断的确立多伦多糖尿病神经病变共识委员会目录糖尿病神经病变的流行病学糖尿病神经病变的外周及中枢表现痛性与无痛性神经病变神经病变的诊断技术新视野糖尿病神经病变预防存在疑惑1型糖尿病：DCCT降低并发症风险强化血糖控制可降低并发症风险•视网膜病变76％（P≤0.002）•肾病54％（P0.04）•神经病变60％（P≤0.002）DCCTGroup.NEnglJMed.1993):977-86.2型糖尿病：VADT——强化降糖对DPN进展无影响HbA1c8.4%vs.6.9%随访时间中值5.6年DuckworthWetal.NEnglJMed.2009;360:129-39.P=0.9492型糖尿病的研究结果——STENO2Gæde,P.et.al.NEnglJMed2003;348:383-393糖尿病周围神经病变的预防代谢控制良好控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。加强足部护理定期进行筛查及病情评价─全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN─对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔3-6个月进行复查糖尿病周围神经病变的治疗对因治疗–血糖控制–神经修复：如甲钴胺–抗氧化应激：如α-硫辛酸–改善微循环：如前列腺素E2–改善代谢紊乱：如醛糖还原酶抑制剂–其他：如神经营养对症治疗：主要是针对疼痛的治疗–治疗顺序：甲钴胺和α-硫辛酸→传统抗惊厥药→新一代抗惊厥药→度洛西汀→三环类抗抑郁药物→阿片类止痛药等糖尿病周围神经病变的治疗神经修复–神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程，如轴突变性的修复最长需要18个月–通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复–常用药如甲钴胺早期积极有效的进行神经修复也是DPN的重要治疗措施多种模式治疗痛性糖尿病神经病变控制血糖神经调节治疗改变生活方式咨询；行为治疗运动治疗；辅助工具药物治疗