药物流行病学

药物流行病学是近些年来由临床药理学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域，也是流行病学的一个新分支。它是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学前言药物流行病学最初主要关注药物不良反应，但近些年来研究领域不断扩大，如从不良反应监测扩大到不良事件监测，从强调药物利用扩大到研究有益的药物效应，以及药物疗效的卫生经济学评价、生命质量评价和meta分析等，药物流行病学研究设计除了可以提高上市前临床试验的质量，更多的是用于上市后研究，如补充上市前研究中未获得的信息，获得上市前研究不可能得到的新信息药物流行病学可以根据研究目的使用流行病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特殊性目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则一ADR的危害性二定义三用途目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则一ADR的危害性（一）药物不良反应（adversedrugreaction,ADR）定义合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应分类A类反应与剂量有关，可预测B类反应与常规的药理作用和剂量无关，可能涉及遗传易感性和变态反应等机制，难以预测目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则一ADR的危害性（二）ADR危害上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的4～6位。我国约有5000万～8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因60％～80％与使用过氨基甙类抗生素有关表120世纪国外发生的重大药害事件年代地区药物用途毒性表现受害人数1890-1950欧美亚甘汞通便、驱虫、牙粉汞中毒死亡儿童585人1900-1949欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症l00人1930-1960各国醋酸铊头癣(脱发用)铊中毒半数死亡(1万人)1922-1970各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡2082人1940-各国硫代硫酸金钠治类风湿、哮喘肝、肾、骨髓损害约1/3用药者1935-1937欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明，死亡9人1937美国磺胺酌(二甘醇)抗菌消炎二甘醇致肝、肾损害358人中毒，107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病2000人，死500人1954法国二磺二乙基锡治疗疥、粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒270人，死110人1956美国三苯乙醇治高血脂症白内障、阳萎、脱发1000人，占1%1956-1961欧美、日本反应停治妊娠反应海豹样畸胎1万人，死5千1967欧洲氨苯恶唑啉减肥肺动脉高压70%用药者1960英美澳异丙肾气雾剂止喘严重心率失常、心衰死亡3500人1963-1972日本氯碘喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒7856人，死5%1933-1972美国己烯雌酚保胎(先兆流产)阴道腺癌(女)300人1968-1979美国心得宁抗心律失常角膜、心包、腹膜损害2257人累计(1890-1980)16种死亡2.2万人伤残1.1万人反应停海豹样畸形二硝基酚白内障乙烯雌酚阴道腺癌过氨基甙类抗生素耳聋目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则二药物流行病学的定义应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用(Porta&Hartzema，1987)研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗(Last1988)应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学（中国，1995）目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则三药物流行病学用途（1）提高上市前临床试验的质量主要用于上市后研究1.补充上市前研究中未获得的信息2.获得上市前研究不可能得到的新信息目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则1.补充上市前研究中未获得的信息(1)确定ADR发生率或是有效效益的频率(2)了解药物对特殊的人群组的作用(3)研究并发疾病和合并用药的影响(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物2.获得上市前研究不可能得到的新信息（1）发现不良反应，并用流行病学的方法加以验证(2)了解人群中药物利用的情况(3)卫生经济学评价三药物流行病学用途（2）目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则一描述性研究二分析性研究三实验性研究目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则分类病例报告生态学研究纵向研究（ADR监测）横断面研究一描述性研究目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则病例报告药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告特点病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测→病例报告的作用较小目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则生态学研究原理描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索举例图1，可见反应停从上市，销售量达到高峰，直到从市场上撤除，两年中的销售曲线与短肢畸形发病及其消长情况相一致，并且二者刚好相隔一个孕期，因此提示反应停可能是导致短肢畸形的原因图1反应停与短肢畸形的生态趋势研究目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则ADR监测常用方法自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）速报制度（expeditedreporting）药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology)(Clark,JA2001)Figure1EventmonitoringofADRsinmedicalinpatientsinSwiss(Fattinger,Karin2001)目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则横断面研究研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查；研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则二分析性研究分类病例对照研究队列研究目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则病例对照研究(1)原理研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小范例孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合症口服避孕药与心肌梗塞母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌表2反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停病例组母亲对照组母亲有12（a）2（b）无38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9表3口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果病例(MI)对照合计服OC392463未服OC114154268合计153178331OR=2.20ORMH=2.79表4母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过x线病例号病例四个对照平均病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合计7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均26.129.3Χ2自由度为1①0.534.527.1623.222.350P0.500.050.010.000010.20(不显著②)(不显著)(不显著)(不显著)OR5.78.010.528.010.03.0注①用Pike与Morrow的配对对照Χ2检验公式。②配对t检验，=1.7岁xs目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则病例对照研究（2）--病例病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法设计原则病例对照研究（3）—对照对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童目录概述定义分类意义调查爆发灾害实例应急准备处理5thepidemiology目录概述ADR定义用途研究方法描述分析实验因果关系准则方法