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严重脓毒症及脓毒性休克在医学领域，脓毒症是最古老复杂的综合征之一。希波克拉底认为脓毒症是使肉体腐烂、产气及伤口溃烂化脓的过程。1随后，伽林认为，对于机体而言，脓毒症是有积极意义的，其对伤口的愈合是必须的。2但随着病菌学说被赛梅尔维斯和巴斯得等人所证实，脓毒症被人们所重新认识，它是全身性的感染，经常将其描述为“血毒”并被认为是致病菌侵入宿主体内后播散到全血的结果。然而，随着现代抗生素的到来，病原菌学说并不能全面地解释脓毒症的发病机理：尽管成功地将侵入机体的致病菌清除，许多患有脓毒症的患者依然死亡。自此，研究者认为，脓毒症的发病机理不在病原菌，而在宿主。31992年，一个国际会议小组将脓毒症定义为机体对感染所作出的全身性的炎症反应，多种感染因素都可引起脓毒症，所以败血症既非伤口愈合必须的条件，也非是一个有益的词汇。相反，该小组建议将严重脓毒症一词用于描述脓毒症伴有急性器官衰竭，同时他们认为脓毒性休克是脓毒症伴有难治性低血压或高乳酸盐血症。2003年，又一个国际会议小组认为这些概念中的大部分所提到的能够反映全身炎症反应的临床症状的警示，比如，心动过速、白细胞计数增高，而这些警示在在感染和非感染的情况下均会出现，因此这些警示对脓毒症的鉴别诊断是没有意义的.5因此，“严重脓毒症”和“脓毒症”有时被交替使用来描述伴有急性器官障碍的感染综合征。发病率和病因严重脓毒症的发病率取决于急性器官功能障碍如何被定义以及这种器官功能障碍是否会造成潜在性的感染。器官功能障碍常常是需要进行支持治疗（例如，机械通气）的指征，而且流行病学调查统计的也是“治疗率”而非实际的发生率。在美国，仅2%严重脓毒症患者被收入院治疗，而在这2%的患者中，又有一半被收入ICU治疗，占所有ICU患者的10%。6,7在美国，每年有超过75万的患者7且近年来这个数字呈攀升趋势。8然而，这几个因素—国际疾病分类第九次修订的标准、对败血症与脓毒血症二者区别的混淆、重症监护能力的提升以及监护和意识的增强—将当今对败血症和严重脓毒症的认识混为一谈。来自其他高收入的国家的调查研究中显示，在ICU中脓毒症所占比例是同样的。在现代重症监护室之外的严重脓毒症的发病率，尤其是在那些重症监护缺乏的地区，是远远不为我们所知的。根据美国的脓毒症治疗率推断，Adhikarietal.估计全世界每年脓毒症患者可高达1.9亿。10而实际发生率很可能更高。严重脓毒症的发生与社区获得性感染和院内感染有关。肺炎是最常见的原因，约占所有脓毒症患者的一半比例。其次是腹腔感染和泌尿系统感染。7，8,11,12血液培养显示，仅仅三分之一的患者为典型阳性，而接近三分之一的患者是阴性。在致病菌中，金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌是最常见的G+菌，而在G-菌中，大肠杆菌、克雷伯杆菌以及绿脓杆菌是最常见的。11,14一项关于脓毒症的流行病学调查显示，在1979年到2000年期间，G+菌感染超过G-菌感染。然而，在最近的一项涉及75个国家包括14000的重症监护室中的患者的调查研究显示，在血培养阳性的脓毒症患者中，67%的患者出现了G-菌群，47%的患者出现了G+菌群，19%的患者出现了真菌。12导致严重脓毒症的危险因素均与患者本身对感染的易感性及感染后机体发生急性器官功能障碍的可能性有关。有许多众所周知的易导致感染的因素，包括患有慢性疾病（例如，获得性免疫性免疫缺陷综合征，慢性阻塞性肺疾病和许多癌症）和应用免疫抑制剂，7且这些因素大部分会促使严重脓毒症和脓毒症休克的发生。然而，在有上述感染的患者中，导致器官功能障碍的危险因素很少被研究，但这些因素中很可能包括病人的遗传基础、潜在的健康状况、已经存在的器官功能问题及治疗的及时性。16研究显示，婴儿和老年人的发病率高于其他年龄段人群，女性发病率高于男性，黑人高于白人，7,17所以年龄、性别、种族或是民族均会影响严重脓毒症的发生。现在宿主的遗传特性对脓毒症的发生和预后的的影响成为研究人员研究的热点，并且在一定程度上已存在有力的证据表明脓毒症的发生与遗传有关。许多研究主要热点在基因的多态性，这些基因是编码参与脓毒症发病的蛋白质，包括细胞因子及参与自然免疫、凝血和纤维蛋白溶解过程中的介质。然而，这些研究发现往往不一致，至少部分是因为所研究患者们的异质性导致的。19,20尽管最近有一项探索脓毒症中药物反应性的全基因组关联研究21，但至今没有针对脓毒症易感性或脓毒症预后的大样本研究。临床特点脓毒症的临床表现是非常多变的，主要与感染的初始部位、致病菌、急性器官功能障碍的脏器、病人潜在的健康状况以及进行首次治疗的间隔时间有关。感染和器官功能障碍的最初的临床表现都有可能不明显。最近的一次国际会议指南提供了一份脓毒症初期的临床特点的表（表一）。5急性器官功能障碍最常累及的是呼吸系统和心血管系统。呼吸窘迫是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的典型表现，伴有顽固性的低氧血症及非心源性的肺水肿。心衰的典型临床表现主要是低血压或高乳酸血症。在给予充分的扩容之后，往往仍持续着低血压，常需要使用升压药物但此时心衰也有可能发生。23脑和肾脏也常常被损害。中枢神经系统损伤的典型表现是反应迟钝或谵妄。脑成像研究通常显示没有局部性的病变，而对脑电图的研究发现表明为非局部性的脑病变，危重病多发神经病与肌病也非常常见，尤其是在呆在ICU时间较长的患者。急性肾脏损害的表现为尿量的减少和血肌酐水平的升高且常需要肾脏替代治疗。在严重脓毒症患者中，麻痹性肠梗阻，转氨酶升高，血糖水平波动，血少板减少和弥漫性血管内凝血，肾上腺功能不全及甲状腺正常的病态综合征都很常见。5表1脓毒症，严重脓毒症和脓毒性休克的诊断标准脓毒症（已证明感染或疑似感染，有下列至少1项）一般变化发热（核心温度，38.3。C）低体温（核心温度，36。C）心率加快（90次/min或大于不同年龄的正常心率的2个标准差）呼吸急促精神状态改变明显水肿或液体正平衡（24ml/kg且持续时间超过24小时）高血糖（血糖浓度，120mg/dl[6.7mmol/L]）且无糖尿病病史炎症参数白细胞增多（白细胞计数，12000/mm3）白细胞减少（白细胞计数，4000/mm3）白细胞正常但不成熟超过10%血浆C反应蛋白升高（正常范围上限的2个标准差）血浆前降钙素升高（正常范围上限的2个标准差）血流动力学参数动脉低血压（收缩压90mmHg;平均动脉压70mmHg;成人收缩压下降40mmHg或正常范围下限的2个标准差）混合静脉血氧饱和度升高（70%）心指数升高（3.5L/min·m2）器官衰竭指数动脉血氧降低（动脉氧分压/吸入氧浓度300）急性少尿（尿量0.5ml/kg/hr或45ml/hr持续至少2小时）肌酐水平升高0.5ml/dl(44μmol/L)凝血异常(国际标准化比值1.5;或者活化凝血酶原时间60s)麻痹性肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少症（血小板计数100000/mm3）高胆红素血症(血浆总胆红素4mg/dl[68μmol/L)])组织灌注参数高乳酸血症（1mmol/L）毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑严重脓毒血症（脓毒症伴器官功能障碍）脓毒症休克（脓毒症伴难治性低血压或高乳酸血症）*数据来自levyetal.5*儿童的脓毒症的诊断标准是感染和炎症的临床症状和体征，并伴有高热或低热（直肠温度分别38.5℃,35℃），心动过速（在低热患者中可无），至少有一项下列器官功能障碍的表现：精神状态改变，低氧血症，血浆乳酸盐水平升高或有跳跃性脉搏。*在新生儿和儿童中，混合静脉血氧饱和度70%是正常的。（儿童的正常范围是75%到80%）*在儿童中，心指数3.5L/min/㎡到5.5L/min/㎡是正常的。*难治性低血压指持续性低血压或在充分液体扩容后仍需要应用血管升压药物。预后在现代重症监护室有能力提供重要脏器支持之前，严重脓毒症和脓毒症休克是致命的。即使有了重症监护，在最近的30年里脓毒性休克的入院死亡率也常超过80%。25然而,随着医疗培训技术的提高，使监视和监测技术更加严密，促使对潜在感染的治疗研究和对衰竭器官的支持，这些使许多地方的死亡率大幅度降低接近20%到30%。7,26随着死亡率的降低人们开始将注意力转向了幸存者的预后。大量的研究表明那些脓毒症患者出院后，在接下来的数月或数年后死亡风险仍然增加。那些幸存者经常会受到身体损害或神经认知功能障碍，精神错乱和生活质量低下。在大量的研究中，确定脓毒症是如何导致这些预后中疾病是很困难的。然而，最近一项关于美国老年人《健康和退休》的大型纵向队列研究分析表明，严重脓毒症会大大地加速机体和神经认知的衰退。病理生理宿主反应随着宿主理论的确立，脓毒症的临床特点首次被认为是机体对感染而产生的过度炎症反应的结果。随后，Boneetal29提出最初的炎症反应会让位于机体随后产生的“代偿性抗炎反应综合征。”然而，感染会触发机体更为复杂、多变和持久的宿主反应，在这个过程中，促炎和抗炎作用一方面会清除感染，促使组织修复，而另一方面也会导致器官损伤和二次感染。30任一患者机体的这种反应情况依赖于致病原（载量及毒性）、宿主（遗传特性和基础疾病）及宿主在感染部位，区域和全身水平上的差别反应。（图1）宿主反应中的成分和方向可能会随着临床变化过程发生同步的变化。一般来讲，在严重脓毒症中，为清除致病菌的促炎反应会造成临近器官的损伤，而对限制感染相应器官及机体其他组织损伤非常重要的抗炎反应会增强机体对二次感染的敏感性。先天免疫在过去的10年间，对病原体识别的研究认识已经有了突飞猛进的提高。病原体通过与“模式识别受体”间的相互作用来激活免疫细胞。上述“模式识别受体”主要包括四种——Toll样受体、C型凝集素受体、维甲酸诱导基因1受体、核苷酸结合寡聚化结构域样受体，这四种受体是已经被证实的，其中核苷酸结合寡聚化结构域样受体局部作用于被称作炎症小体的蛋白复合物上。（图1）31这些受体识别的结构为许多微生物所共享，进化保守被称作“病原体相关分子模式”的结构，受体识别的结果会上调炎症基因转录并启动先天免疫过程。同样的受体亦能识别由损伤细胞所释放的内源性分子，这些内源性分子被称作“损伤关联分子模式”或警报素，例如高迁移率蛋白B1，S100蛋白，细胞外液RNA,DNA及组织蛋白。32在创伤等无菌性损伤中，也会释放警报素，由此可见，脓毒症患者中多器官功能障碍的发病机制与非感染性重症疾病的发病机制并没有本质上不同。32凝血功能异常严重脓毒症与凝血功能改变密切相关，常常会导致血管内弥漫性凝血。33这种过多的纤维蛋白的沉积主要由三个方面导致:1、由组织因子启动的凝血过程导致，组织因子是一种跨膜糖蛋白，存在于大部分组织细胞2、抗凝血机制异常，包括蛋白质C系统和抗凝血酶3、纤维蛋白溶解系统被抑制导致纤维蛋白清除降低。（图2）33蛋白酶活化受体在凝血和炎症间形成分子链接。在已被证实的四种亚型中，尤其是蛋白酶活化受体1（PAR1）与脓毒症的发生相关。当被活化的蛋白C或低剂量凝血酶刺激时，蛋白酶活化受体1（PAR1）发挥细胞保护作用，但当高剂量凝血酶刺激时，蛋白酶活化受体1（PAR1）将会破坏内皮细胞的屏障功能。34在脓毒症的动物模型中，活化蛋白C的保护作用取决于其激活蛋白酶活化受体1（PAR1）的能力而非抗凝血的能力。抗炎机制和免疫机制免疫系统涉及体液免疫、细胞免疫及神经机制，这些机制能够削弱促炎反应导致的潜在危害（图1）。30吞噬细胞能够向促进组织修复的抗炎细胞、活化的T细胞及髓样来源的抑制性细胞转化，可进一步降低炎症反应。此外，神经机制也能抑制炎症反应。35在被叫作炎症神经反射中，感觉输入是通过传入迷走神经到达脑干后，从此处发出传出迷走神经纤维，其激活在腹腔丛中的脾神经，最终导致脾交感神经纤维末梢去甲肾上腺素的释放及CD4+T细胞亚型分泌乙酰胆碱。乙酰胆碱作用于巨噬细胞上的α7胆碱能受体，抑制巨噬细胞释放促炎因子。36在脓毒症的动物模型中35，迷走神经切断术会增加内毒素休克的危险性而刺激迷走神经或α7类胆碱能受体会减弱全身的炎症反应。有证据显示