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1学院：生命科学学院专业：生物工程年级：三年级姓名：唐昭春学号：0809030306实习单位：湖南千金湘江药业股份有限公司指导教师：刘志强2011-5-15生产实习报告湖南科技大学HunanUniversityofScienceandTechnology2目录一、实习目的二、实习内容三、实习收获四、实习意见和建议五、实习感想六、实习总结3一、实习目的了解工厂概况，掌握药品生产所用主原料，了解主副产品的化学性质，观摩车间生产路线了解工艺流程原理等。二、实习内容本次实习主要分为三大块，一是入厂教育；二是，车间实习；三是，专题讲座。入场教育预示着专业实习的开始。我们先是对实习企业进行整体了解：湖南千金湘江药业股份有限公司始建于1968年5月，位于湖南省株洲市文化路1号（党校附近），公司于1998年完成股份制改造，正式成立股份有限公司。股本总额为1600万股，株洲千金药业股份有限公司占公司股份51%，为控股公司。法定代表：王琼瑶，总经理：刘若辉。公司拥有年产值5亿元生产能力的现代化制剂大楼，有年产值3亿元化学合成原料药的生产车间，建成了国内一流水平的中心化验室，正在兴建集研发、实验、生产于一体的科技大楼。公司于2004年元月整体通过国家GMP认证。公司主要生产、销售化学原料药及其口服固体制剂（片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂），拥有药品生产批文53个，其中：原料药品种14个，制剂品种39。国内首研品种有盐酸地芬尼多、曲匹布通、吉非罗齐、盐酸奥昔布宁、和酒石酸唑吡坦等;国内首仿的品种有拉米夫定片剂。近几年公司得到了良好的发展，近三年销售增长速度超过了30%。2008年公司经济效益较好，销售增长30%，利润增长46%，上缴税收增长40%。2009年公司依靠营销模式创新，全力开发适用“新农合”发展的农村社区等第三终端，销售没有受金融危机的影响，第一季度销售的增长达到了40%，公司发展势头良好，面临绝好的发展战略机遇。然后该公司对其主产品展开了介绍：（1）抗微生物药抗生素：阿奇霉素颗粒、罗红霉素胶囊抗真菌：氟康唑胶囊抗病毒：利巴韦林颗粒、拉米夫定片（2）消化系统药蒙脱石散：勇于承认及儿童急慢性腹泻多潘立酮片：胃动力要，治疗腹胀、腹痛、消化不良（3）心血管系统药降血压：马来酸依那普利片（肾素血管紧张素转化酶（ACE），治疗原发性高血压）缬沙坦胶囊（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB),适用于各类轻至中度高血压，尤其是用于对ACE抑制剂不耐受的患者。4降血脂：吉非罗齐胶囊（氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，降甘油三脂首选药物，预防冠心病。（4）内分泌系统药降血糖：格列齐特片5α-还原酶抑制剂，适用于治疗已有症状的良性前列腺增生症（BPH）（5）专科用药曲匹布通片：用于胆囊炎及胆道疾病；阿魏酸哌嗪片：肾炎，肾病综合症盐酸地芬尼多片：晕动症、眩晕症；拉米夫定片：抗乙肝病毒首选药物；碳酸锂片：精神类药，用于躁狂症；酒石酸唑吡坦片：镇静催眠药，失眠症的短期治疗；甘草锌胶囊：补锌药，用于治疗胃、十二指肠溃疡，以及因为缺锌而引起的生长发育迟缓，营养不良，厌食症、异食癖以及口腔溃疡和痤疮。最后是厂内安全教育：在实习期间，我们必须多看多问，操作尽量在相关人员指导下进行，并重点强调了个人安全以及厂内所存在的安全隐患。车间实习是本次株洲之行的重头戏。本人先是在食堂体验劳动，洗去以往校园生活四体不勤的懒意。紧接着我和组员来到企业的监督科研中心——中心化验室：化验室分为两部分，理化区和微生物区。理化区以众星拱月的方式布局，中间为办公区，周围环绕着资料室、仪器室（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ室）红外室、气瓶室、天平室、留样室、高温室、制水室、清洗室、标化室、通风室等。微生物区分为微生物检验室、培养室和洁净室。中心化验室检验的主要内容有：显微鉴别检验、薄层色谱检验、高效液相色谱检验含量、气相色谱检验含量，还有一些崩解时限检查、微生物限度检查、水分测定、重量差异、溶化性等。常用的药品检验仪器有：电子天平、智能溶出试验仪、智能崩解试验仪、高效液相色谱仪、紫外分光分度计等。随后来到了制剂车间：在这个现代话气息很浓的大楼里，我们先参观了三大公用系统：纯水制取系统、空气净化系统、压缩空气系统纯水制取系统目前随着医药行业的发展,制药用水的水质要求也在逐步提高,传统的制水工艺如离子交换法已远远不能满足其要求,为了适应这一发展的需要,该公司采用的水质净化技术——反渗透膜技术，制取的纯水能够满足本公司制剂的需求。空气净化系统药品的优劣直接反映在药效和安全性以外，还表现在药物的5稳定性、一致性和实用性上。要想保证药品的质量，除遵照药典等有关法定标准外，在洁净的环境中进行生产是很重要的一方面。在空气净化方面的要求，其室内空气压力、微生物、尘埃和温湿度控制，应以下列项目为目的：①减少产品污染，包括来自其它产品生产和贮放时产生的微粒细尘污染。②减少微生物的传播。③适用于原材料、半成品和产品的贮放压缩空气系统压缩空气过程(生产设备用)：兴风口→初效过滤→风机段→消音段→加湿段→中效过滤→送风段之后本组被分别带入制剂生产洁净区，体验了药品从主材料与辅料混合到包装出厂的过程大致如下图：原辅料清包消毒粉碎过筛细度、异物粘合剂浓度、温度制粒配料名称、数量湿法制粒湿润剂、粘合剂干燥干法制粒粘合剂整粒湿度、水分总混时间、转速过筛粒度、筛网检验内包装暂存清包消毒内包装材料外包装检验入库外包装材料彩盒数量、说明书、批号、生产日期、有效期重量差异、批号、平均娤重压片冲模检验内包装暂存外包装外包装材料去外皮或清洁内包装材料入库检验批号数量封口数量、说明书、标签、彩盒、批号、生产日期、有效期空心胶囊罐装抛光剔废铝塑包装塑瓶包装外包入库PVC铝箔热合、批号、装量外包材料塑料瓶装量、封口装量差异、外观、含量、崩解时限、温度、湿度数量、说明书、标签、彩盒、批号、生产日期、有效期平均片重、片重差异、崩解时限、脆碎度、外观二、片剂生产工艺流程三、胶囊剂生产工艺流程一、颗粒剂生产工艺流程代表质量控制点及项目300000级区具体过程如下1、配料按工艺处方准确配料，例如盐酸地芬尼多片的原辅料为：盐酸地芬尼多、淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖、硬脂酸镁；利巴韦林颗粒的原辅料为：利巴韦林、乳糖、蔗糖、乙基香兰素、药用乙醇。2、领料根据生产指令从库房原辅料、内包材领取各原辅料。3、复合过筛6将各原辅料分别按工艺处方表要求称量复核（每袋称量不超过规定范围的5‰）后并按要求过筛。4、预混将原辅料投入多项运动混合机，混合均匀的药粉入湿法制粒干燥间。5、配粘合剂用纯化水跟乙醇进行定量混合、搅拌，时期均匀分散，配成所以浓度。6、湿法制粒将物料加入湿法混合制粒机，预混至规定时间后，加入规定量粘合剂，搅拌（包括切割）至规定时间，放料1Kg左右，检查颗粒粒度及松紧情况，符合要求后分次放料于洁净容器内。7、湿颗粒整粒检查筛网规格是否符合要求，将颗粒均匀放入颗粒机内整粒，检查颗粒及松紧情况。随时检查筛网是否有破损。8、干燥将湿颗粒转入沸腾干燥机中，干燥至规定时间后，颗粒倒入内置洁净塑料袋的洁净容器内，填写盛装单（品名、批号、规格、皮重、操作人、日期），检验合格，移交整粒总混工序。9、整粒将干燥后的颗粒加入摇晃式颗粒机中，用尼龙筛整粒。10、总混将整粒后的颗粒转入多向运动混合机中，加入粘合剂，将混合后的颗粒附上桶笺，转入颗粒-素片中间站待验。11、压片颗粒经检验符合要求后，计算应压片重及平均片重控制范围（每片应压片重=规格含量/颗粒含量），根据应压片重的97-103％计算平均片重控制范围。压片过程中应检查平均片重、外观、硬度、崩解时限及脆碎度（指素片）。12、配浆、包衣将检验合格的素片投入包衣机中，包衣中注意观察并调节各参数，使包衣片表面光洁，衣层均匀，无麻点。在包衣机中通风冷却后，附上桶笺，转入待包装间待验。15、泡罩包装包装之前，设置成型上、下加入温度，设置热封温度；检查同步与泡罩情况，确保良好后，铺好铝箔，使其进入热封模具；检查批号、有效期打印情况，确保打字清晰；随时抽查包装质量，确保无缺粒、无碎片、无粉尘、批号清晰正确；生产过程要根据泡罩效果调节水量、成型热封设定温度。16、外包装所用外包装材料必须检验合格，计数发放。按照包装规格进行包装，将合格的药板（袋）装入已喷印批号、有效期限至的小7盒中，用PVC热收缩膜热封，装入规定的塑料袋，再放入纸箱，用不干胶带封箱后捆扎牢固。成品按批次分别放好并挂上待验标牌，合格后办理入库手续。观摩过后便开始了我们的具体工作——药粒筛选。制剂车间工作结束后我们来到了综合车间本车间主要包括粗产品的加工、粗产品的精制这两道工序。公司负责人向我们介绍了车间一些主要的生产设备、生产工艺流程及原理，并以盐酸地芬尼多为例讲解了其具体的工艺生产。主要生产设备（1）搪玻璃K—500L型反应罐，主要包含的组件有：石棉垫、夹套（由泡沫包裹，并在外层涂好油漆）、投料口、温度显示仪（通过调节阀门，控制热蒸汽及冰盐水的流量，从而达到控制温度的目的、防爆开关及灯（该公司原料药生产的各个车间的开关及灯采用防爆的方式进行安装，由于生产的辅料很大一部分需要酒精等易燃易爆的化学用品，需要严格要求无火环境；并且工人穿的鞋也要求能防止与地面摩擦产生静电，导致危险的发生）、列管式冷凝器、叠片式冷凝器、进料槽、分水器（例如原辅料反应中含有水、苯两种物质，反应进行到一定程度达到平衡，产物往往有水生产，为了打断这种平衡，使反应趋向于产物生产的方向，可以在苯跟水共沸之后，使其两者进入列管式冷凝器，因为水比苯重，通过分水器，将水分离出，从而可以促进反应向正方向进行，获得大量所需的产物）、排空管（可以排出反应罐里的蒸汽，从而调节罐内的压力）。搪玻璃K—500L型反应罐操作标准：1、加料：开动搅拌，缓慢加入，避免空冷缸加热料和空热缸加冷料，严防骤冷骤热，损坏搪玻璃。2、加热：要徐徐加压升温，先通入0.1MPa压力的蒸汽，保持15min再缓慢升压，以0.1MPa/min的速度，直至操作压力。3、冷却：开动搅拌，通入冷却液。4、出料。（2）甩干机能够将物料中的水分大部分甩出，作为下一道工序的产品。（3）抽滤器操作标准：1、垫上干滤布（微湿）2、垫滤纸两层3、安上初滤袋2个4、将活性炭加纯净水，做过滤试验，检验不过活性炭5、开车，将物料从精致罐放入过滤器开真空，进行正常过滤操作6、通过视镜观察抽滤运行情况7、中途取出第一初滤袋动作要轻，不要损坏滤纸。8盐酸地芬尼反应工艺流程为：1,3-溴氯丙烷六氢吡啶液碱烷基化反应罐盐酸分层反应罐液碱干燥桶无水硫酸钠1-（3-氯丙基）六氢吡啶（调PH为1）（调PH为14）（产物一）干燥分离油层分离1，3-溴氯丙烷（一）烷基化反应：（二）格式水解反应：（三）成盐反应：镁屑四氢呋喃（引发用）（配产物一）（配二苯甲酮）水、冰块氯化铵反应釜水解釜甩干机四氢呋喃四氢呋喃常压加热回收四氢呋喃1,1-二苯基-4-（1-哌啶基）-1-丁醇甩干格式反应水解反应（碱粗品）盐酸盐粗品（PH为1-2）成盐反应盐酸地芬尼多生产工艺流程成盐反应罐具体过程如下：①烷基化反应：将1，3-溴氯丙烷、六氢吡啶加入到烷基化反应罐中维持在18-35℃保温反应1小时，加入液碱并通冰盐水，在20-35℃保温反应2小时；加入饮用水降温至15-17℃抽入分离罐中，加入盐酸进行酸化，保持物料20℃以下调节PH=1，静置0.5小时分层，从釜底分离下层的未反应的1，3-溴氯丙烷；加入液碱调节PH=14，搅拌30min，复测PH=14，置10min，上部析出油层，分出下部水层，将油层放料至干燥桶中，把相对于油层重量20％经烘烤的无水硫酸钠加入其中干燥，72小时之后用烘烤过得超滤瓶，漏斗将物料减压抽滤，得1-（3-氯丙基）六氢吡啶。②格式反应：烘烤格式反应釜到110℃1.5小时，投镁屑，搅拌，通冰盐水降温至50-60℃，将引发的四氢呋喃加入反应釜内，釜内温度40℃左右，迅速投入碘、溴乙烷，物料反应鼓泡并升温至50-60℃，滴加产物一的四氢呋喃保温2小时，加入二苯甲酮的四氢呋喃保温1小时。③水解反应、成盐反应：在水解釜中