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第八章抗生素（Antibiotics）抗感染药物一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/寄生虫等）引起的感染疾病的药物。二、分类：细菌：β-内酰胺类、大环内酯类真菌：咪康唑、酮康唑病毒：阿昔洛韦寄生虫：青蒿素、阿苯达唑1、按病原性微生物2、根据来源天然：大蒜中大蒜素黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素人工合成：微生物发酵半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素、喹诺酮类动植物提取三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是影响人类健康的三大疾病★城市情况：两管（心脑血管）、一瘤、糖尿病★农村情况：消化、呼吸、传染病2、感染疾病传播途径：呼吸道传播（结核杆菌、流感病毒、SARS）消化道（污染食物经口）皮肤传播（皮肤损伤）性传播（淋病奈瑟菌感染）血液传播（乙肝、爱滋病）接触性传播（沙眼衣原体引起沙眼）3、感染药物临床应用术后预防感染疾病治疗基础疾病引发的合并感染4、药物研发及市场份额91—00年全球上市新药441个其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。近年来有报道估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。我国化学药物制剂销售前10位的产品中，有6位是抗感染药物青霉素G、先锋5号、阿莫西林、氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄第八章抗生素第一节：概述1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。2、特点：由生物体产生或人工合成低浓度有机物质对他种生物体有抑制作用3、名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素60-70年80年后3、作用抗菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素4、来源微生物、动植物提取、人工合成5、发展40-50年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段60年代：半合成抗生素阶段70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类90年代：三代口服及四代头孢类1929年英国Fleminy发现青霉素未得到纯品1941年英国Florey提取得到青霉素纯品1945年意大利Broton撒丁岛海滩土分离出头孢菌素1955年英国Newton头孢菌素液中分离出头孢菌素C1962年半合成头孢菌素的诞生70-80年代头孢菌素的发展时期80年代后含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢6、分类按抗生素的抗菌谱----适合临床用药按抗生素的化学结构β-内酰胺抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氯霉素类7、作用机制P258抑制细菌细胞壁干扰核酸的复制作用细菌细胞膜作用机制干扰蛋白质合成氨基糖苷类/四环素类利福霉素/博来霉素β-内酰胺类多烯类、多粘菌素8、生物合成发酵菌种筛选培养基：生长必须物质——C源（淀粉/葡萄糖）；N源（玉米饼等）；无机盐类（S、P、Mg、Zn、K）前体物质：定向合成某种结构抗生素需无氧菌、搅拌、PH、t℃提纯坐落成都的一家抗生素产生企业，生产6-APA、7-ACA生产规模占地600亩；投资13亿人民币6-APA生产250吨/月，可合成阿莫西林250*1.7倍7-ACA生产60吨/月----可合成阿莫西林60*1.8倍需七千吨玉米/每月9、抗生素在农牧业方面的应用青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素第二节β-内酰胺抗生素(β-LactamAntibiotics)一、β-内酰胺抗生素的结构特征★指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环★是该类抗生素发挥生物活性的必需基团★和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长。★因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定易发生开环导致失活。NHONH2CH2CH2COOH二、分类：经典结构药物P259ORCH2CONHHHNSCOOH青霉素类(Penicillins)头孢菌素(Cephalosporins)NSHXACOOHRCONHOCephalosporinsX=H-orCH3COO-345678121、两者结构特征及性质比较均含COOH，酸性、与碱可成盐均含内酰胺环，张力大、易水解NHoORCH2CONHHHNSCOOH五元氢化噻唑环六元部分氢化噻嗪环NSHXACOOHRCONHOCephalosporinsX=H-orCH3COO-34567812C6氨基侧链R改变，活性不同C7氨基侧链及C3R改变，活性不同、药代不同抗菌谱窄抗菌谱广NO1234MonobactamNOO1234567Oxypenam碳青霉烯(Carbapenem)NO1234567Carbapenem青霉烯(Penem)NSO1234567Penem单环的β-内酰胺(Monobactam)氧青霉烷(Oxypenam)亚胺培南（泰能）克拉维酸氨曲南分类：非典型结构药物P259三、青霉素及半合成青霉素（一）青霉素GP2601、来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等P264其中PG的活性最高、产量最高2、结构：OHHNSCOOHCH2CONH1234567NHOSHOOHHNHO24561构型：2S，5R，6RORCH2CONHHHNSCOOH酰胺侧链青霉素类结构组成P261ORCH2CONHHHNSCOOHβ-内酰胺环ORCH2CONHHHNSCOOH四氢噻唑环6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）ORCH2CONHHHNSCOOH6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）ORCH2CONHHHNSCOOH四氢噻唑环β-内酰胺环6-酰胺侧链3、命名：P2604、Penicillins的性质★Penicillins类化合物母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大NHOSHOOHHNHO24561★Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂1）白色结晶、略溶于水2）COOH，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉PG-Na易吸潮；PG-K引起局部疼痛3）稳定性：内酰胺，水解水溶液，4℃时，可保质4-5天室温，24h粉针剂，有效期2年临床用粉针剂，现用现配Penicillins理化性质ORCH2CONHHHNSCOOH4）对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解P262OH+青霉酸△-CO2青霉噻唑酸HgCl2青霉醛青霉胺在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也发生水解NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHOCOOHSHNH2OH-orEnzymePenicillonicAcidPenilloicAcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH+orEnzymePenicilloicacidHgCl2OH--CO25）对稀酸不稳定，发生重排；P261PH=4青霉二酸青霉醛青霉胺-CO2NHOSHOOHHNHOH+H+NSOHHNHHOSOHNHOOONPenillicAcidH+pH=4.0HOOCNHOCHOCOOHSHNH2Penilloaldehyde+Penicillamine对羰基亲核反应分解重排6）对强酸不稳定，重排P261PH=2orHgCl2青霉酸+青霉醛酸△青霉醛NHOSHOOHHNHONHOSOHHNHHONHOCHONHOCHOHOOC-CO2PenilloicAcidPenilloaldehyde+H+orHgCl2PenaldicAcdaβ-环开裂,-CO2aHOOCbbβ-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失为什么penicillin不可口服？为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水为何静脉输注需在1h左右临床用药指导NHOSHOOHHNHO说明β-内酰胺环的完整性与活性密切相关40—70年代，PG疗效确切，作用强几十万单位/1天；疗程3-5天目前几百--几千万单位/1天，疗程7天左右因细菌产生耐药性8）鉴别反应：羧酸衍生物具有异羟肟酸铁盐反应，用于鉴别（与NH2-0H/0H-；FeCl3）7）聚合反应：在生产、储存中，内酰胺开环，发生分子间成酰胺的聚合反应成高聚物NHOSHOOHHNHO5、用途：G+引起的局部或全身感染优点：安全、价廉、疗效确切缺点：代谢快-------如何解决不耐酸-------耐酸的青霉素不耐酶-------耐酶的青霉素窄谱-------广谱的青霉素过敏-------皮试与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代谢1）如何解决在体内作用时间短问题P263COOH酯化.普鲁卡因青霉素与胺类的碱性物成难溶性盐——内源性过敏源——生产、储存、使用中β-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。青霉素产生过敏原因：P264外源性过敏源——原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子使用前应进行皮试耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素(二)半合成青霉素衍生物半合成青霉素1、耐酸青霉素结构特点：★R构型★氨苄西林阿莫西林R构型R=HO--CHCO-NH-CHCO-NHR=天然青霉素V对酸稳定因C6侧链含吸电子基团-O-降低侧链羰基上氧的电子密度，不能对内酰胺进攻。R青霉素V★发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定★人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合★又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，而降低分子与酶活性中心作用的适应性★加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用苯唑西林C-6侧链含大基团,空间位阻作用。苯唑西林,氯唑西林等（P265）(OxacillinSodium)2、耐酶青霉素结构特点及设计原理天然青霉素N结构（P264）侧链含NH2对G-作用增强的特点1）合成了含NH2的吸电子基团，抗菌谱增加,阿莫西林等3、广谱青霉素结构特点青霉素NR=HOOCCH（NH2）C3H6CO-2）-NH2用COOH；SO3H替换，得到羧苄和磺苄青霉素3)侧链的NH2与取代的酸酰化，得到哌拉西林等，抗菌谱更广（三）半合成青霉素的合成6-APA是半合成青霉素的原料OHHNSCOOHCH2CONH12345671234567OHHNSCOOHNH青霉素酰胺酶/大肠杆菌酰胺酶酶裂解PG6-APA（6-氨基青霉烷酸）PG经青霉素酰化酶(Penicillinacylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合(1)酰氯法(2)酸酐法(3)DCC法H2NSHOOHHNHONHOSHOOHHNHOOHHNH2NHOSHOOHHNHOR'NHOSHOOHHNHOROOHHNH2ClHClR'ROOORCOOHNNC酰氯法酸酐法DCC法6-APA临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备NHOSHOOHHNHOHNH2NHOSHOONaHNHOHNH2HNSHOOHHNHOCOONaOHONOHNSHOONaHNHOONOONaOCH3OH半合成青霉素典型药物★阿莫西林(Amoxicillin)側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型共含4个手性C阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应NHOSHOOHHNHOOHHNH2NHOSHOOHHNHOOHHH2NNHOSHOOHHNHHOOHHH2NNHOSHOOHHNHHOOHHHNNHOSHOOHHNHOOHHHNn青霉素的构效关系NHOSHOOHHNHO2位的羧基是保持活性的必需基团，当羧基被酯化后，可提高生物利用度起到前药作用。R基的不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收3个手性中心构型是必须基团3位二甲基为非活性基