药物半衰期与临床合理用药

半衰期与临床合理用药—董方#临床合理用药有效性经济性安全性适当性#七个“适当”药物治疗目标时间剂量途径疗程病人#给药时间药物代谢动力学：研究机体对药物的科学，探讨药物进入体内后的过程，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。时辰药理学：研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系的科学。适当的时间用药间隔#什么是半衰期？药物半衰期是指药物在体内的量或血药浓度从最高值下降一半所需要的时间，常以t1/2表示，单位min或h。t1/2=0.693/k#半衰期分类•生物半衰期(biologichalf-life)是指药物效应下降一半所用的时间。•血浆半衰期(plasmahalf-life)是指药物的吸收和消除达到平衡时，血浆中药物浓度下降到一半所用的时间。•一般的半衰期都是指血浆半衰期。#半衰期的作用使药物在患者体内维持有效的血药浓度而又不至于中毒。制定合理用药间隔时间1.计算药物达到血药浓度达到稳态的时间；2.计算体内药物的残留量。预知药物在体内的变化趋势#t1/2与稳态血药浓度#体内药量随t1/2的消除502512.56.253.131.560.780.390.20.10%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%体内残留药量（%）被消除的药量（%）#半衰期的类型慢速消除类超慢速消除类超快速消除类快速消除类中速消除类非线性动力学类t1/2类型#非线性动力学类此类药物半衰期随剂量的变化而变化,变化情况往往因人而易,用药剂量较难掌握。若长期应用最好在血药浓度监测下调整用药方案，在接受治疗浓度时最好小剂量的增加服药量，以防血药浓度突然升高而中毒。如：阿司匹林、苯妥英钠、保泰松。#非线性动力学消除药时曲线当体内药量（血药浓度）超过机体最大消除能力时，将为恒量消除的零级动力学，而药量（血药浓度）降至最大消除能力以下，将转化为恒比消除的一级动力学。#超快速消除类（t1/2≤1h）此类药物大多吸收快，消除亦快，不易在体内蓄积，可多次应用，如用药不当，亦可使血中药物浓度偏低而达不到治疗效果。此类药物应用冲击治疗的方法，使血药浓度高出MIC数倍，且使血中药物较高浓度保持较长时间以达较好的疗效。例如：青霉素t1/20.5h。#此类药物吸收较快，消除亦快，也主张多次应用。由于其消除快，往往易忽视一些药物的体内蓄积，长时间用药会使毒性增加。如氨基糖苷类抗生素，随着用药时间的延长，其稳态后的分布容积明显增加，使谷浓度升高，明组织中有蓄积，故造成肾耳毒性增加。例如：庆大霉素t1/22h。快速消除类（t1/2=1~4h）#此类药物主张3-4次/d的给药方案，最好6h或8h一次，使血药峰谷浓度波动在最小范围中，一方面比较安全，另一方面可减少晚上到次日晨由于服药时间长引起血药浓度下降而造成疾病的复发。例如：左氧氟沙星t1/24-7h。中速消除类（t1/2=4~8h）#慢速消除类（t1/2=8~12h）此类药物主张2-3次/d的给药方案，最好为8h一次或12h一次，由于病人长期服药!仍感2-3次/d的服药方法不便。为此，这类药物的缓释片也不少。如：硝苯地平控释片、拜心同，可维持血药浓度12-24h。#此类药物可1次/1d服药或数日1次服用，但前者优于后者。因为1次/1d服药剂量往往比1次/隔日服药剂量小1倍，其血中药物浓度波动范围要小的多。且每天定时定量服药，这样更安全，也比较符合人体的生理规律。超慢速消除类（t1/2≥24h）#影响半衰期的因素药物相互作用酶促酶抑尿液PH年龄病理状态饮食时辰剂量给药途径#t1/2与零级动力学过程药物的消除速率与体内药量无关，t1/2与体内药量或浓度有关，此时t1/2不是一个恒定的数值，不是常数，随血药浓度而改变。血药浓度越高，t1/2越长。t1/2=0.5C0/Ｋ#药物的消除速率与体内药量成正比关系(即线性关系)，此时药物的t1/2与体内药量无关。为一恒定值，是一个常数，不随血药浓度高低和给药途径的变化而改变。t1/2与一级动力学过程t1/2=0.693/Ｋ#零级动力学与一级动力学#t1/2与给药间隔t1/2非常短：若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量。适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平：治疗窗较窄的药物可采用静脉滴注给药方案。按照t1/2给药：对于t1/2为4-8h的药物，主张3～4次／d的给药方案，；也可采用首次给予负荷剂量的，然后再给予维持剂量给药方案，这样血药浓度就能始终维持在稳态水平。t1/2较长：对于t1/2较长的药物，若t1/2按给药则可能引起血药浓度较大波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案。以减小血药浓度波动性。##零级动力学与一级动力学一级动力学零级动力学半衰期与浓度无关半衰期与浓度有关药时半对数曲线是直线药时半对数曲线是曲线AUC与剂量正相关AUC与剂量非正相关稳态浓度无稳态浓度恒比消除恒量消除#t1/2很短的药物对于tl／2很短的药物(超速处置和快速处置类药物)，此类药物大多吸收快，消除亦快。要使药物维持稳定的血药浓度很困难，这在治疗指数小的药物(如肝素)尤其明显。对这类药物，根据药物治疗窗的大小。有两种给药方案可供选择。#（二）半衰期(t1/2)的计算概念:血浆中药物浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间，是药动学的又一重要参数。=----一级动力学消除t1/2Kt1/2=0.5C0K----零级动力学消除0.693#•一级消除动力学特点：–血中药物消除速率与血药浓度成正比，属定比消除–有固定半衰期，与浓度无关–如浓度用对数表示则时量曲线为直线–绝大多数药物在临床常用剂量或略高于常用量时，都按一级动力学消除#•消除速率与血药浓度无关，属定量消除•无固定半衰期•血药浓度用真数表示时量曲线呈直线•当体内药量过大，超过机体最大消除能力时，多以零级动力学消除，当血药浓度降低至机体具有消除能力时，转为按一级动力学消除。零级消除动力学特点零级消除动力学数学表达公式#•吸收（absorption）、分布（disribution）、代谢（metablism）和排泄（excretion）:ADME•药物处置（disposition）:A+D+M•消除（elimination）:D+M•药物的体内过程直接影响到药物在其作用部位的浓度和有效浓度维持的时间，从而决定药物作用的发生、发展和消除；•药物的体内过程是药物发挥药理作用、产生治疗效果的基础，是临床制定给药方案的依据。第一节药物的体内过程#FreeBound组织器官体循环吸收游离型药结合型药代谢物分布排泄生物转化ADME药物的体内过程消除#二、房室模型（compartmentmodel）根据药代动力学特性，将房室模型分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。房室是便于分析的抽象概念，从实际数据中归纳而来，只要机体某些部位接受药物和消除药物的速率常数相似，不管解剖位置和生理功能都归纳为一个单位，即一个房室。#一房室模型:K值是一致的药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。#DKaDDDDkel一房室模型示意图•#一房室模型:静脉注射一房室模型一级动力学过程的数学公式C=C0e-KtCO为t=0时的血药浓度（即初始浓度），K为消除速率常数。#血管外给药一房室模型一级动力学过程的数学公式C=A(e-Kt–e-Kat)A为经验常数；Ka为吸收速率常数#二房室模型：是把身体分为二个房室，中央室和周边室，中央室是药物首先进入的区域，即这些区域的Ｋ值相同，从解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组织比较慢。#•二室模型中央室周边室DD1DKaKel或k10k12k21D2返回#静脉注射二房室模型一级动力学过程的数学公式：C=Ae-at+Be-bt图2-9#血管外给药二房室模型一级动力学过程的数学公式：图2-10C=Ae-at+Be-bt+Ge-Kat#药代动力学模型•用数学的方法模拟药物在体内的吸收、分布和消除（排泄和代谢）的速度过程。•确定合适反应药物在体内动态规律的数学模型后，可以确定药物的一些参数，利用这些参数指导新药的研发、临床合理用药等。•目前有：房室模型、非房室模型、生理药代动力学模型#房室模型•房室：开放、浓度均一性、房室之间转运、与解剖生理的关系•单室模型（中央室）•多室模型（中央室和至少一个周边室）•药物在中央室与周边室之间分布，药物从中央室消除#药物在体内的消除•一级速率消除=dc/dt=-kc•零级速率消除=dc/dt=-k•受酶促限制的速率过程（非线性速度过程）：与米氏方程类似，低浓度时呈现为一级速率方程，高浓度时呈现零级速率过程#单室模型•静脉推注•静脉滴注•血管外给药##二室模型•静脉推注•静脉滴注•血管外给药##多室模型•静脉推注•静脉滴注•血管外给药#单剂量给药和多剂量给药#模型的确定：判断标准：•图解判断•残差平方判断•用r2进行判断•AIC判断法•F检验#