肿瘤相关性贫血

肿瘤相关性贫血主讲人李青☆1.前言☆2.肿瘤相关性贫血概述☆3.肿瘤相关性贫血的治疗☆4.中国EPO治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言☆贫血是指外周血中单位容积内红细胞数减少或血红蛋白浓度减低,致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。☆肿瘤相关性贫血(cancerrelatedanemia，CRA)主要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。☆2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类☆2.2肿瘤相关性贫血的临床表现2.肿瘤相关性贫血概述2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类•2.1.1按照贫血严重程度分级•2.1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类12肿瘤相关性贫血（非化疗相关）化疗导致的肿瘤相关性贫血NCI（g/dl）0正常1轻度2中度3重度4危及生命1110～118.0～9.96.5～7.96.5WHO（g/dl）9.5～10.98.0～9.46.5～7.96.511119.1～116.1～9.03.1～6.03中国（g/dl）分级2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类•2.1.1按照贫血严重程度分级•2.1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类12肿瘤相关性贫血（非化疗相关）化疗导致的肿瘤相关性贫血肿瘤相关性贫血（化疗相关）肿瘤细胞红系细胞凋亡肾脏损害放化疗影响内源性EPO减少而引起贫血我是2012新增内容！返回肿瘤放化疗引起骨髓抑制及肾毒性造成红细胞系损伤肿瘤细胞免疫系统被激活贫血细胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)减少减少抑制EPO生成铁利用BFU-E（红系爆式集落形成单位）CFU-E（红系集落形成单位）TNF巨噬细胞非化疗导致的肿瘤相关性贫血返回与营养相关的发病机制贫血返回☆2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类☆2.2关性贫血的流行病学情况☆2.3肿瘤相关性贫血的临床表现2.肿瘤相关性贫血概述CRA治疗现状ECAS=TheEuropeanCancerAnaemiaSurvey(ECAS)CCAS=TheChineseCancerAnaemiaSurvey(CCAS)CRA发生率治疗指征治疗比例输血比例EPO使用比例ECAS40%HB10g/dl39%14.9%17.4%CCAS35%HB7-8g/dl12.4%10.8%1.59%☆2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类☆2.2肿瘤相关性贫血的流行病学情况☆2.3肿瘤相关性贫血的临床表现2.肿瘤相关性贫血概述2.3肿瘤相关性贫血的临床表现•肿瘤相关性贫血的患病率为10％～40％，并且肿瘤相关性贫血与其他类型的贫血是有区别的。首先，任何程度的贫血，肿瘤相关性贫血患者较缺铁性贫血患者的EPO水平低。其次，肿瘤患者Hb和EPO之间的反馈调节减弱，在接受化疗的患者中这种关系更明显。再次，肿瘤患者可能更容易出现贫血症状，伴随Hb浓度降低，在较高Hb值时就会表现出症状，而非肿瘤患者在低Hb值才表现出症状。•2.3.1肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系•2.3.2肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗的关系贫血记忆力减退情绪低落乏力睡眠差注意力下降活动能力减退肿瘤相关性贫血危害：降低生活质量眩晕2.3.2肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗的关系氧分压与肿瘤细胞缺氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，还影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤患者的预后，缺氧诱导蛋白质组和基因组的改变，有可能对放射抗拒有明显的影响，肿瘤氧分压低于25~30mmHg时，放射敏感性明显下降。☆1.前言☆2.肿瘤相关性贫血概述☆3.肿瘤相关性贫血的治疗☆4.中国EPO治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南☆3.1输血治疗☆3.2EPO治疗☆3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系3.肿瘤相关性贫血的治疗返回3.1输血治疗•在肿瘤相关性贫血的病人血红蛋白水平明显下降至7g/dL或8g/dL之前，原则上不应考虑输血治疗。而当Hb7g/dL或临床急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。优点缺点起效快过敏的危险性可用于EPO无效的病人感染的危险性免疫抑制血容量增大铁负荷过重•输注全血或红细胞主要优点是可以迅速升高血红蛋白水平、可用于EPO治疗无效的病人以及较EPO治疗成本低。•缺点：1.反复多次输血时更易引起过敏性反应、急性溶血反应、同种异体免疫反应、血量超常和非心源性肺水肿。2.输血存在感染的风险。3.尽管输血后血红蛋白水平迅速升高，但恶性肿瘤的持续存在或具有细胞毒性的化疗药物引起患者的红细胞生成性反应依然钝化，血红蛋白很快降至输血前水平，治疗过程中血红蛋白的波动较大，维持时间短。3.2EPO治疗优点缺点治疗符合正常生理大约2/3病人有效生活质量明显改善用药2～4周起效可用于门诊病人在有些地区，可能成本比输血高耐受性好副作用☆3.1输血治疗☆3.2EPO治疗☆3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系3.肿瘤相关性贫血的治疗3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系•3.3.1EPO治疗对病人生存期的影响☆3.3.1.1EPO治疗放疗导致贫血的ENHANCE研究☆3.3.1.2EPO预防化疗导致贫血的BEST研究☆3.3.1.3重组人红细胞生成刺激素和癌症患者的死亡率：一项随机试验的荟萃分析(lancet)☆3.3.1.4达依泊汀α治疗化疗导致的贫血患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的单个患者层面数据汇总分析(JCO)•3.3.2输血与病毒感染问题病人组成对比Lancet荟萃分析JCO荟萃分析病人组成分析1.Lancet荟萃分析中，乳腺癌和头颈癌的病人比重过大，占37.1%2.JCO荟萃分析中，乳腺癌病人占9.8%，头颈癌未及。3.乳腺癌和头颈癌是NCCN用药指南中明确的ESAs用药风险肿瘤。纳入研究对比Lancet荟萃分析*：•2009.5.2.发表•53个临床研究•时间跨度：1985–2008•13,933癌症患者•53％有安慰剂对照；•30％有随机抽样步骤；•70％临床研究完成（4％提前终止，26％尚在进行中）JCO荟萃分析*：•2009.6.10.发表•6个临床研究•时间跨度：2002–2007•2122癌症患者•100％有安慰剂对照；•100％有随机抽样步骤；•100％临床研究完成•38个研究针对肿瘤化疗病人•3个研究针对肿瘤放疗病人•5个研究针对肿瘤放化疗病人•5个研究针对未接受化疗或放疗的肿瘤病人•2个研究的病人贫血原因不详•6个研究全部针对肿瘤化疗病人两篇荟萃分析的纳入研究对比1.Lancet荟萃分析纳入多个超适应症使用ESAs的研究，如针对放疗或者不进行化疗或放疗的患者。而JCO研究只在适应症规定的化疗研究之内。2.Lancet荟萃分析纳入的研究在安慰剂对照，随机抽样步骤方面及研究终点定义均不如JCO荟萃分析定义明确。3.目标靶血红蛋白的控制上，JCO严格控制在12g/dl就停药。3.3.2输血与病毒感染问题•2007年美国食品药品监督管理局的肿瘤药物顾问委员会（ODAC）为EPO在临床上的应用而专门举行的会议中指出，近20年来，由于对于血液检验技术的改善，美国因输血导致的病毒感染（主要为艾滋病病毒感染）明显下降，相比之下，过分地应用EPO来预防贫血的出现可能导致病人的生存期缩短。因此，美国ODAC指出，EPO应主要用于减少肿瘤化疗引起的贫血，并严格控制EPO的预防性使用。☆•而目前中国的情况则有所不同，输血导致病毒感染，主要是病毒性肝炎，尤其是丙型肝炎病毒，这一情况应该值得关注。丙型病毒性肝炎最常见的传播途径是输血、血浆或血制品等，80%～90%的输血后肝炎为丙型肝炎。接受过输血、血液透析、器官移植、非一次性注射器和未经严格消毒的五官科器械、各种内镜等都是丙型肝炎高危人群。•在权衡肿瘤生长和输血导致病毒性肝炎风险方面，作为治疗肿瘤相关性贫血的主要手段，在中国EPO的使用推荐等级应比欧美国家要高。4.3指南3——肿瘤化疗相关性贫血治疗4.4指南4肿瘤患者输血相关适应症4.5指南5——输血和EPO治疗所致血栓的预防应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dL时可以停药，要注意高Hb出现，对于有高血栓形成的高危人群，见指南5，应采用低分子肝素治疗，每日2000～4000IU，可每日1次，也可1日2次。一般应用1～2周。如出现血栓，可应用纤溶酶原激活剂或低分子肝素进行治疗。亦可以用阿司匹林40-100mg/日口服，以此来预防深静脉血栓。血栓形成风险评估，以作相应预防*血栓栓塞史*遗传变异*血液高凝状态*化疗前血小板计数升高*高血压*类固醇*长期制动*近期手术*多发性骨髓瘤的某些治疗*激素类药物等。4.7指南7——EPO使用方法和剂量4.8指南8——接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择4.9指南9——铁剂补充右旋糖酐铁葡萄糖酸铁a蔗糖铁用药剂量5min给予100mg60min给予125mg60min给予200mg数小时内滴注总剂量每周重复给药1次，共8次最大剂量＝每次滴注250mg每2～3周重复给药1次最大剂量＝每次滴注300～400mg途径静脉滴注，不推荐肌肉注射静脉滴注或推注静脉滴注或推注口服铁剂：口服铁剂的优点是使用方便。缺点是服用后仅有10％左右被人体吸收，同时胃肠道刺激症状比较严重。有部分患者对口服铁剂过敏。口服铁剂包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、乳酸亚铁，其中硫酸亚铁和富马酸亚铁比较常用。