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定义药物性肝损伤(druginducedliverinjury)简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损损伤。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。国外报导药源性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热15%85%药源性肝损中山一院急性药物性肝损伤发病趋势发病率、年龄性别构成欧美已有关于急性药物性肝损伤的大规模研究，如多中心甚至全国性研究。研究结果提示，药物性肝损伤正式报告的发生率约1例/10000例患者～1例/100000例患者，其以50岁以上女性为多见。国内尚无多中心大规模研究，综合近期发表文献，男性多于女性，年龄平均40-50岁。Hepatology,2019,36:451-5Therapie1984;39:493-500.细胞膜损伤药物性肝损伤机制跨膜转运泵损伤内质网损伤激活T细胞，启动免疫启动细胞调亡线粒体损伤药物性肝损伤病理脂肪变性汇管区炎细胞浸润急性肝炎胆汁淤积药物性肝损伤的定义ALT或CB≥2ULNAST、ALP和TB同时升高，且其中一项指标≥2ULN未达到上述标准，称肝功能检查异常InternationalConsensusMeeting:Jhepatol1990，11:272-276.药物性肝损伤的分型（1）急性药物性肝损伤肝功能异常持续≤3月慢性药物性肝损伤肝功能异常持续＞3月药物性肝损伤的分型（2）急性药物性肝损伤肝细胞损伤型：ALT2ULN或ALT活动度/ALP活动度≥5胆汁淤积型：ALP2ULN或ALT活动度/ALP活动度≤2混合型：ALT或ALP均2倍ULN且ALT活动度/ALP活动度介于2~5之间＊ALT活动度=ALT实际值/ALT正常值上限；ALP活动度=ALP实际值/ALP正常值上限药物性肝损伤的分型（3）慢性药物性肝损伤慢性肝实质损害慢性肝炎(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)、脂肪变、磷脂沉积症、肝纤维化慢性胆汁淤积肝内胆汁淤积、胆管硬化血管病变药物性肝损伤分型（4）2019年，瑞士Y．Mayor对6383例住院病人进行了队列研究，确诊急性药物性肝损伤57例，其中肝细胞型39例（68.4%），胆汁淤积型14例（24.6%），混合型4例（7.0%）。2019年，胡健等调查了92例药物性肝病病人，其中肝细胞损伤型60例(占65．2％)；胆汁淤滞型17例(占18．5％)；混合型15例(占16．3％)。EurJPharmacol(2019)61:135-143世界感染杂志2019，5（3）：230-232我院急性药物性肝损伤179例临床分析临床类型胆汁淤积型14.3%混合型10.6%肝细胞型76.1%药物性肝损伤的诊断熟识常见的肝毒性药物定期肝功能检查注意肝损伤的早期临床表现判断药物与肝损伤的因果关系分析肝损伤的严重程度可引起肝损害的各类药物抗生素类：青霉素类：美西林、苯唑西林钠、氯唑西林钠等可引起ALT、ALP升高。头孢霉素类：头孢唑林、头孢哌酮、头孢甲肟等可引起ALT升高。其他β-内酰胺类：泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。大环内酯类：普遍都有肝损害，尤其是无味红霉素（淤胆型或混合型肝损害）。喹诺酮类：诺氟沙星其他抗生素：四环素（剂量1.5g/d，既可引起），林可霉素和克林霉素可引起淤胆型黄疸，磺胺可引起黄疸。抗结核药：异烟肼（快乙酰化体质）、利福霉素类（利福平、利福定、利福喷丁和利福霉素钠）、乙胺丁醇和对氨基水杨酸等均有肝损害。抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、二性霉素B和氟胞嘧啶。抗病毒药：阿糖腺苷、齐多夫定（AZT）。抗原虫药：哌喹、咯奈啶，青蒿素、蒿甲醚、伯氨喹。抗精神失常药：氯丙嗪、氟哌啶醇、利眠宁、地西泮、氟西泮（氟胺安定）。抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠。镇静、催眠和抗惊厥药：司可巴比妥（速可眠）、甲喹酮（安眠酮）心血管药物钙拮抗剂：（氨氯地平—络活喜、普尼拉明、贝尼地平）强心剂：地高辛抗心率失常药：奎尼丁、安碘酮降压药：莫索尼定降脂药和抗动脉粥样硬化药：氯贝丁酯（冠心平）、非诺贝特（立平脂）、普法他汀（舒降脂）。呼吸系统用药：镇咳药：二氧丙嗪（克咳）、消化系统用药抗酸药和治疗消化性溃疡的药物：三甲硫苯嗪（溃消净）、西米替丁、雷尼替丁（停药后即可恢复）、法莫替丁、奥美拉唑（用量减半）、兰索拉唑、哌仑西平（必舒胃）止泻药：洛哌丁胺（易蒙停肝炎用药：联苯双酯（黄疸）、肝胆能、脱氢胆酸、熊去氧胆酸激素类药物：雄激素（丙酸睾酮、十一酸睾酮等）雌激素（雌二醇、雌三醇等）孕激素（黄体酮、环丙孕酮等）促性腺激素：氯米芬（克罗米芬）避孕药：绝大部分口服避孕药肝病患者不能使用。抗早孕药：多数药肝病患者应慎用。降糖药：格列吡嗪（美吡达），苯乙双胍（降糖灵），甲福明（降糖片）。甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物：丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶。维生素类：维生素K1（新生儿）。抗肿瘤药：烷化剂：硝卡芒芥抗代谢药：甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：放线菌素D抗肿瘤植物成分：长春碱、紫杉醇抗肿瘤激素类：甲羟孕酮。其他抗肿瘤药：米托蒽醌、环孢素免疫调节剂：免疫抑制剂：环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松、苯丁酸氮芥、青霉胺免疫增强剂：干扰素减肥药右芬氟拉明、氯卞雷司其他药物：因为个体差异的不同，很多药物会有肝损害的个案报道，包括用来治疗和预防肝炎的药物，如丹参注射液、减毒甲肝疫苗和乙肝疫苗等。有些药物对肝脏有间接的损害，如垂体后叶素。密切注意中药引起药物性肝损伤导致急性药物性肝损伤药物分析（中山一院）药物分类例数百分比（%）相关药物化疗药3318.44环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、长春新碱、米托恩昆、吡喃阿霉素、氟达拉滨、顺铂、卡铂抗结核药2413.41异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素？中草药2312.85雷公藤、火把花根、草药汤剂糖皮质激素147.82强的松、甲基强的松龙抗风湿药147.82甲氨蝶呤抗细菌药137.26阿莫西林-克拉维酸、加替沙星、氟罗沙星、氯霉素抗排斥药105.59环孢素、麦考酚酸？、他克莫司？性激素相关药84.47达那唑、克罗米芬、他莫昔芬抗甲状腺药84.47丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑非甾体抗炎药73.91扑热息痛、尼美舒利、塞来昔布抗病毒药52.79阿昔洛维、盐酸万乃洛韦神经系统药42.23苯妥英钠、神经妥乐平、抗癫痫药抗真菌药42.23氟康唑、伊曲康唑降糖药42.23二甲双胍、格列吡嗪心血管系统用药31.68华法林、双嘧达莫、复方降压片别嘌呤醇31.68别嘌呤醇消化系统用药10.56柳氮磺吡啶其他10.56脂肪乳注：后加？者表示不确定。引起肝损伤的药物引起肝损伤药物的确定相对困难。理论上任何药均可引起肝损伤。排除或者确定一种引起肝损伤的药物都需要大量证据，临床上这些证据的搜集不一定很全面；住院患者往往同时应用数种药物，这就给具体药物的确定增加了很多困难；化疗或者抗结核等治疗往往几种药物联合应用，出现肝损伤后同时停药，不可能区分到底是哪种药物引起的肝损伤；新药由于既往报道少，其应用也给药物判定增加了困难。引起肝损伤的药物临床思路：优先考虑文献报道有明确肝损伤药物；若存在长期用药与短期用药，优先考虑短期用药；出现急性药物性肝损伤后，若停用某种药物肝功迅速恢复，则考虑此药物；某些药物经常联合用药，如异烟肼、利福平等组成抗结核化疗方案，出现肝损伤同时停药，则仔细衡量所有药物。应用急性药物性肝损伤因果关系评价标准表评价诊断标准①有使用药物治疗与肝损伤出现的时间规律性；②有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过；③排除其他病因或疾病所致的肝损伤；④再次用药后迅速激发肝损伤，ALT水平至少升高至正常值两倍以上；符合以上标准的①+②+③，或前三项中有两项符合，加第四项，可确诊为药物性肝损伤。参考条件：有以下表现有助于药物性肝损伤的诊断：发热、皮疹、关节疼痛、淋巴结肿大外周血嗜酸细胞增多（6%）免疫学：皮肤试验阳性、淋巴细胞转化试验阳性组织学：肝小叶中央区坏死、大量嗜酸细胞浸润、毛细胆管淤积、血管损害等。排除诊断标准①不符合药物治疗与肝损伤出现相一致的规律性；②停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复；③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据；具备③且具备①、②中的任何一项，则认为药物和肝损伤无相关性，可临床排除。中间状态用药和肝损伤之间存在合理的时间关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病。用药与肝损伤的时间关系没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病。可用急性药物性肝损伤因果关系评价标准表评价。急性药物性肝损伤因果关系评价标准表指标评分指标评分1.药物治疗与症状出现的时间关系5.除外其他非药物因素（1）初次治疗5~90天，后续冶疗1~15天+2六个主要因素:甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞；酒精性肝病；近期有高血压病或心脏病发作史。其他因素；潜在其他疾病:CMV、EBV或HSV感染（2）初次治疗5天或90天;后续治疗15天+1（3）停药时间≤15天+12．病程特点（1）除外以上所有因素+2（1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50％+3（2）可除外4一5个因素+1（2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50％+2（3）可除外1一3个因素-2（3）持续用药处ALT下降水平不确定0（4）高度可能为非药物因素-33．危险因素6、药物肝毒性的已知情况饮酒或妊娠+1（1）在说明书中已注明+2无饮酒或妊娠0（2）曾有报道但未在说明书中注明+1年龄≥55岁+1（3）无相关报告0年龄55岁07、再用药反应4．伴随用药（1）阳性(单纯用药后ALT升高2倍正常值)+2伴随用药与发病时间符合－1（2）可疑阳性(ALT升高2倍正常值.但同时伴有其他因素)+1伴随用药已知有肝毒性且与发病时间符合－2（3）阴性(ALT升高2倍正常值)-2有伴随药物致肝损伤的证据（再用药反应等）－3（4）未再用药。0注:最后判断:8，高度可能；6~8，可能性大；3~5，可能；1~2，不太可能；≤0，可除外。Danan:JClinEpidemiol1993;46:1323药物治疗与症状/化验异常出现的时间关系初次治疗5~90天，后续治疗1~15天，停药≤15天停药后的病程特点8~30天内ALT从峰值下降≥50%胆汁淤积型和混合型ALP和TB3Ms内下降≥50%除外其他非药物因素(6大因素及其他)药物肝毒性的已知情况再用药的反应危险因素(饮酒或妊娠、年龄≥55y)分析肝损伤的严重程度消化道症状和全身症状–明显并进行性加重TB(UCB和CB)–肝细胞型TB并进行性加重(与胆汁淤积型CB及混合型CB鉴别)凝血酶原活动度–明显延长并进行性加重精神状态–嗜睡至肝性脑病是否很可能会或已经发展为急性肝衰竭！例如：抗结核治疗(HRZ都有肝毒性)什么情况下还可维持原治疗方案？什么情况下可以换用其中一些药(什么药)？什情况下必须3药停用？肝功能恢复后如何恢复用药？慢性肝炎患者如何选用抗结核药？是否肝损伤比较轻还可维持原治疗药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤缺乏特异性，关键是及早发现，及时停药，如能及时处理其预后良好。及时停药药物性肝损伤的关键是及时停药，且应尽量避免使用化学结构或药理作用属于同一类的药物。有些疾病不能停药且选择有限，如移植术后服用抗排斥药物，肿瘤病人使用化疗药，肝损伤不严重时可换用同类药并密切监测肝功能。一般治疗卧床休息对症支持，维持内环境稳定维护重要器官功能，促进肝细胞再生必要时应用白蛋白或新鲜冰冻血浆。早期清除和排泄体内药物误食、误服大量药物或毒物者6小时内可通过洗胃、导泻、加用吸附剂等清除胃肠残留的药物或毒物。也可采用利尿、血液透析、血液超滤等促进药物的排泄和清除。应用特殊解毒药药物性肝损伤尚无其他特殊解毒药除对乙酰氨基酚过量后立即应用N-乙酰半胱氨酸静脉应用内卡尼丁治疗丙戊酸盐诱发的线粒体损伤SeminLiverDis2019;22:137-44.ZimmermanHJ.Hepatotoxicity:theadverseeffectsofdrugsandotherchemicalsontheliver.2nded.Phil