药理镇静催眠抗惊厥药

第十二章镇静催眠药一、镇静催眠药的概况，分类及代表药有哪些？镇静药(sedatives)能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物.催眠药(hypnotics)能促进和维持近似生理睡眠的药物.睡眠------上行抑制系统觉醒------网状结构上行激动系统中中枢枢抑抑制制药药多多数数随随剂剂量量增增加加而而出出现现镇镇静静、、催催眠眠等等中中枢枢抑抑制制作作用用，，故故合合称称为为镇镇静静催催眠眠药药..镇镇静静催催眠眠药药对对中中枢枢神神经经系系统统具具有有普普遍遍的的抑抑制制作作用用。。巴巴比比妥妥类类——中中枢枢非非特特异异性性药药（（普普遍遍性性））。。随随剂剂量量增增加加产产生生镇镇静静、、催催眠眠、、抗抗惊惊厥厥、、麻麻醉醉，，甚甚至至麻麻痹痹死死亡亡。。曾曾认认为为是是镇镇静静催催眠眠药药的的一一般般作作用用规规律律。。注注意意：：60年代应用的苯二氮卓类药不符合上述规律，即使很大剂量也不产生麻醉。常用镇静催眠药分类及代表药一、苯二氮卓类：地西泮、氟西泮、三唑仑、艾司唑仑二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）二、苯二氮卓类药物的概况，作用机制？苯二氮卓类(benzodiazepines，BDZ)Diazepam地地西西潘潘（（安安定定））一、苯二氮卓类药物概况60年代用于临床，现临床常用有20多个品种，是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药。除此之外，还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。作用机制主要是通过增强中枢γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性作用来实现的思考：在没有GABA存在的情况下，BZ能否发生作用？三、生理性睡眠与镇静催眠药的作用特点？生理睡眠1期：快动眼相睡眠（rapideyemovementsleep，REMS）因伴有眼球的快速转动，简称(快波)睡眠(fastwavesleep)能促进精力恢复,改善脑和智力的发育，与做梦有关.2期：非快动眼相睡眠（non-rapideyemovementsleep，NREMS）不伴有眼球的快速转动，又分1、2、3、4期，其中3、4期合称慢波睡眠(slowwavesleep，SWS)能促进生长和体力恢复，与夜惊和夜游症有关。备注：在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替4~5次睡眠过程1、入睡开始，先进入“正相睡眠”，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，其中3、4级亦称“慢波睡眠”（Slowwavesleep，SWS）。此时呼吸平稳，心率↓，BP↓，代谢↓，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称非快动眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep,NREMS）,2、随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70~100分钟；然后转入所谓“异相睡眠”。此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”，故称“异相”或“反常相”，“亦称”快波睡眠（FWS）。其主要表现：呼吸浅快，心率↑，BP↑，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别是眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以“异相睡眠”也称“快动眼睡眠（rapideyemovementsleep,REMS）。睡眠的生理意义（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能目前对睡眠的研究概述1、睡眠不是被动过程，而是一个主动过程，它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。2、睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，进行着“重组”和“整顿”。3、脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一系列主动调节的睡眠周期组成。4、长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。镇静催眠药物作用的特点目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响学习和记忆。特别是巴比妥类，长期应用停药后RREEMMSS反反跳跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；苯二氮卓类影响较小，故为首选。四、地西泮的作用和应用特点？药理作用和临床应用1.抗焦虑作用:BDZ小剂量明显改善焦虑。临床主要用于：（1）持续性焦虑----长效类如：地西泮（2）间断性焦虑----中,短效类如：奥沙西泮、三唑仑（3）术前用药稳定情绪，其中以氟地西泮抗焦虑作用较强小于镇静量时即有良好抗焦虑作用（首选），作用部位：边缘系统。边缘系统与内脏活动、情绪、记忆有关，又称内脏脑；包括：海马、杏仁核、扣带回等）。2、BDZ的镇静催眠作用（1）治疗指数高，安全范围较大，对呼吸影响小。（2）BDZ主要延长NREMS的第2期，明显缩短或取消SWS，可减少发生于此期的夜惊和夜游症。（3）对肝药酶无诱导作用，不影响其它药物的代谢。（4）依赖性、戒断症状较轻。（5）嗜睡、运动失调等一般副作用较轻。基于上述优点，目前此类药物已取代巴比妥类，成为临床最常用的镇静催眠药。3.抗惊厥和抗癫痫作用BDZ都有抗惊厥和抗癫痫作用；以氟硝西泮最强。⑴抗惊厥可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。⑵抗癫痫可用于癫痫大发作，对癫痫持续状态疗效显著，地西泮静脉注射是临床治疗癫痫持续状态的首选药。4.中枢性肌肉松弛作用：临床能缓解脑损伤所致肌肉僵直，如：治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直。其中三唑仑的中枢性肌松作用是地西泮的30倍。5、较大剂量顺行性短暂记忆缺损，但不影响对往事的回忆。儿童不宜。6、此外，较大剂量还可抑制呼吸，降低血压，减慢心率。五、地西泮的体内过程特点？体内过程1、脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织。2、血浆蛋白结合率高，地西泮达99%。3、很多中间代谢产物都具药理活性（如图所示）。4、连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。5、本品可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。六、地西泮的不良反应及用药要点？苯二氮卓类药物的不良反应及其用药要点1、苯二氮卓类安全范围大，毒性低；短期应用无明显不良反应。2、较长时期使用可引起头昏、嗜睡、乏力及记忆力下降。这比较常见。3、滥用或长期应用可产生耐受性，甚至产生停药戒断现象，表现兴奋、焦虑、失眠等。4、大剂量：偶致共济失调；过量：可致昏迷和呼吸抑制，少见。孕妇和哺乳妇女忌用。5、与饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。七、苯二氮卓类药物常用制剂的特点？常用制剂及特点地地西西泮泮（（ddiiaazzeeppaamm,,安安定定））口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。艾艾司司唑唑仑仑（（eessttaazzoollaamm，，舒舒乐乐安安定定））口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。氟氟西西泮泮（（fflluurraazzeeppaamm，，氟氟安安定定））起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患不宜用。三三唑唑仑仑（（ttrriiaazzoollaamm，，三三唑唑安安定定））作用快、强、短；催眠时后遗作用少，但易有反跳性失眠等。八、巴比妥类药物的概况与作用机制？巴比妥类巴比妥类（barbiturates):巴比妥酸在C5位上进行取代而得的一组中枢抑制药。巴比妥类是传统镇静催眠药，中枢非特异性药。随着苯二氮卓类药物的优点：速效、高效、安全在镇静催眠临床应用中逾来逾明显，巴比妥类药物已较少使用。常用制剂：苯巴比妥（phenobarbital,Luminal鲁米那）长、慢效类异戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥）中效司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠）短效、快效类硫喷妥（thiopental）超短效，起效快（静脉麻醉药）作用机制抑制脑干网状结构上行激活系统模拟GABA的作用，增强中枢GABA功能（延长Cl-通道开放时间增加Cl-内流，使细胞膜超极化）思考：在没有GABA存在的情况下，BZ能否发生作用？注意：安全性不及苯二氮卓类，且较易发生依赖性，目前已很少用于镇静催眠。巴比妥类药物作用和应用的特点九、巴比妥类药物的作用和临床应用的特点？【作用特点】1、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻醉抗惊厥，麻痹死亡）2、明显抑制REMs停药反跳，表现为恶梦增多。3、肝药酶诱导与其他药物相互作用4、安全范围小久用可成瘾【应用特点】1、抗惊厥2、抗癫痫（只有苯巴比妥才具有）3、与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（如去痛片等）。十、巴比妥类药物的不良反应和用药的要点？巴比妥类药物不良反应1、后遗作用：长效类苯巴比妥尤为明显。又称“宿醉”。2、耐受性：药效逐渐减弱。原因是①神经组织对药物产生适应性；②诱导肝药酶加速自代谢。3、依赖性：表现为精神依赖和躯体依赖，一旦停药还会出现戒断症状。4、对呼吸系统的影响：催眠剂量时对呼吸功能正常者没有影响，但对原有呼吸功能不全者，可抑制呼吸；大剂量则明显抑制呼吸。所以，支气管哮喘等疾病患者，必须禁用。5、过敏反应6、肝脏损害巴比妥类药物用药要点药物相互作用苯巴比妥是肝药酶诱导剂：合用时，其他药物必须加大剂量，而停药时，又须减少剂量，否则易中毒。药物安全性简评毒性大，一次误服5-20倍的巴比妥类药，易引起急性中毒，主要表现为：昏迷、呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。其中，呼吸深度抑制是引起死亡的主要原因。抢抢救救措措施施：维持呼吸与循环功能、吸氧、人工呼吸、中枢兴奋药，用碳酸氢钠加速巴比妥类的排泄，必要时可行血液透析。十一、其它镇静催眠药有哪些？其他镇静催眠药1、水合氯醛(chloralhydrate)15分钟起效，维持6-8h醒后无后遗作用对胃有刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）2、甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通）（少用）3、甲喹酮（methagualone)、格鲁米特（glutethimide)麻前给药，缩短诱导期4、H1受体阻断药（苯海拉明，非那根）尤适用过敏所致失眠等。第十二章镇静催眠抗惊厥药一、选择题1．关于苯二氮卓类药物的体内过程错误的是（）A．口服吸收良好，约1小时达血药浓度B．脂溶性低，不易在脑组织中分布及脂肪组织中蓄积C．多数药物的代谢产物仍具活性，且半衰期长D．三唑仑吸收最快，起效迅速E．大多经肝脏代谢消除2．苯二氮卓类不具有的不良反应有（）A．中枢抑制B．中枢麻醉C．急性中毒D．依赖性、成瘾性E．共济失调3．能引起病人记忆短暂性缺失的中枢抑制药是（）A．巴比妥类B．苯二氮卓类C．吩噻嗪类D．硫杂蒽类E．丁酰苯类4．苯二氮卓结合位点的分布与哪种中枢抑制性递质的分布一致（）A．多巴胺B．脑啡肽C．乙酰胆碱D．γ-氨基丁酸E．去甲肾上腺素5．地西泮急性中毒可用下列哪种药物解毒（）A．三唑仑B．甲喹酮C．氟马西尼D．甲丙氨酯E．扑米酮6．地西泮的不良反应错误的论述是（）A．治疗量可见困倦等中枢抑制作用B．治疗量口服可产生心血管抑制C．大剂量常见共济失调等肌张力降低现象D．长期服用可产生耐受性、依赖性E．久用突然停药可产生戒断症状如失眠7．地西泮的中枢抑制作用部位是（）A．边缘系统多巴胺受体巴B．中枢α受体C．直接抑制中枢D．苯二氮卓结合位点E．中枢GABA结合位点8．地西泮不能用于下列哪种情况（）A．药物中毒惊厥B．诱导麻醉C．小儿高热惊厥D．麻醉前用药E．焦虑症9．地西泮不具有下列哪项作用（）A．镇静催眠B．抗焦虑C．抗惊厥D．缩短REMSE．抗晕动10．地西泮抗焦虑的主要部位是（）A．大脑皮质B．蓝斑核C．网状上行激动系统D．边缘系统E．下丘脑11．巴比妥类药物进入脑组织快慢主要取决于：A．药物分子大小B．给药途径C．用药剂量D．药物脂溶性E．药物剂型12．巴比妥类药物不可能产生的副作用是（）A．便秘和锥体外系症状B．诱导肝药酶，产生耐受性C．引起药疹、药热等过敏反应D．头昏、困倦、