天然药物化学-ppt

•第一节绪论•第二节生物合成•第三节提取分离方法•第四节结构研究法第一章总论第一节绪论一、天然药物及其相关术语二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容三、天然药物化学发展历史沿革和现状四、天然药物化学在中药现代化中的作用一、天然药物及其相关术语•1.天然药物的定义：天然来源•2.天然药物的来源：植物动物矿物微生物海洋天然药物微生物药所谓微生物次级代谢产物，是指在微生物生命活动过程中产生的极其微量的、对微生物本身的生命活动没有明显作用，而对其他生物体往往具有不同的生理活性作用的一类物质。人们主要利用不同来源的细菌、放线菌和霉菌这些微生物，通过不同的分离培养技术，让其产生多种多样的次级代谢产物，然后再通过各种筛选技术和分析检测技术，寻找其中新的、具有各种生理活性的次级代谢产物一一微生物新药。人们熟悉的抗生素就是具有抗感染、抗肿瘤作用的微生物次级代谢产物。1929年，英国细菌学家Fleming发现青霉素，随后由Florey和Chain将青霉素用于治疗并取得惊人的效果，这标志着抗生素时代的到来。3.天然药物相关术语•天然药物naturalmedicine•中草药chineseherbalmedicine《本草纲目》，1892种/《本草纲目拾遗》，1021种目前我国药用植物总数，15000余种•中药TraditionalChineseMedicine•草药herbaldrug•民族药EthnicMedicine蒙药MongoliaMedicine藏药TibetanMedicine苗药Miaodrug•生药Crudedrug4.天然药物研究趋势•疾病谱、医疗模式、药物结构的改变传染、感染性疾病——身心疾病、现代病治疗——预防、保健、治疗、康复化药——化药天然药•国际市场对天然药物的需求日益增大2010年全球植物药销售额，300亿美元天然药物销售额年增长幅度，欧共体，30%美国，20%日本，15%4.天然药物研究现状•世界各地加强天然药物研发的投入1993-2000年，上市522种新药，44%天然来源2001-2005，FDA，31种抗癌新药，61%天然来源93种抗感染新药，63%天然来源•关于天然产物的学术交流日渐活跃二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容•1.定义及相关术语•2.研究对象•3.研究内容1.天然药物化学定义及相关术语：•天然药物化学ChemistryofnaturalmedicineMedicinalchemistryofnaturalproducts运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分（以生理活性成分或有效成分为主）•中药化学ChemistryofTCM•植物化学Phytochemistry•天然产物化学Chemistryofnaturalproducts2．天然药物化学的研究对象•研究对象：化学成分chemicalconstituents特别是生理活性成分或有效成分activecompound•成分的复杂性：不同药物所含成分类型不同每种类型成分的数目相当多同种药物所含成分结构、性质各异天然药物化学研究对象的几个概念•有效成分：•能用分子式表示，有一定物理常数，化学上常为单体，临床上有效的成分。如：鸦片中吗啡：镇痛作用；可待因：止咳作用•无效成分•有效部位activefraction一种主要有效成分/一组结构相近的有效成分•有毒成分toxiccompound•有效成分与无效成分的划分是相对的、发展的A.不同类型成分，在不同天然药物中作用不同B.原来视为无效成分，可能成为有效成分C.过去视为有效成分，被修正、完善麝香抗炎成分麝香酮————多肽丹参扩冠丹参醌————丹参酚酸D.加工、代谢等过程，可转化非活性成分为活性成分正确理解成分的划分3.天然药物化学的研究内容•结构特点•理化性质•提取分离方法•结构鉴定方法•生物合成•结构修饰•构效关系•生物转化•体内代谢过程等•例如：•1.化学改性：•青蒿素还原青蒿素蒿甲醚•（水、油溶性均差）──→双氢青蒿素──→（油溶性）还原反应甲基化反应•青蒿琥珀酸单酯•2.生物合成：（水溶性）•喜树碱──→（+）а-10-羟基喜树碱（单体成分）（衍生物）三、天然药物化学发展历史沿革和现状大体分为以下3个阶段：1.原始和萌芽阶段（——18世纪末）2.学科真正形成阶段（19世纪）3.学科迅速发展时期（20世纪——）1.原始和萌芽阶段（——18世纪末）•天然药物识别、使用经验——巫术、迷信色彩•文明的进步——对疾病、天然药物的认识趋于客观1575，明，李，《医学入门》，没食子酸（五倍子酸）抗菌,抗病毒,抗肿瘤1711,清，洪遵，《集验方》，樟脑1769-1786，舍勒，酒石酸（食品中添加的抗氧化剂﹐可使食物具有酸味）苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸2.学科真正形成阶段（19世纪）•特点一：以化学成分的发现和分离为主1805，阿片——————吗啡（morphine）1820，金鸡纳树皮———奎宁(quinine)1828,烟草——————烟碱（nicotine）1885，麻黄——————麻黄碱（ephedrine）吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等尼古丁•烟碱又名尼古丁，是一种无色至淡黄色透明油状液体，是烟草中含氮生物碱的主要成分，在烟叶中的含量为1～3%。它能迅速溶于水及酒精中，通过口、鼻、支气管黏膜，很容易被人体吸收。粘在皮肤表面的尼古丁，可“渗”入人体内。•功用作用：对心血管系统表现为心率加快、血压升高，也可表现为心率减慢、血压下降。尚可作用于呼吸、呕吐等中枢。2.学科真正形成阶段（19世纪）•特点二：结构鉴定以化学方法为主氧化、还原等降解反应——推导结构碎片合成、全合成————证明结构2.学科真正形成阶段（19世纪）•特点三：生源合成途径、本质的揭示生源前体的识别：萜类———MVA生物碱——氨基酸途径3．学科迅速发展时期（20世纪——）特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化1906，俄，Tsweet，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂，1931，德，KuhnandLederer，氧化铝、碳酸钙为吸附剂，1940，提出了液液色谱法，如逆流分配1952，JamesandMartin，提出气液色谱理论20世纪60年代，高效液相色谱出现天然化合物的分离向高效、快速、微量发展•特点二:波谱技术用于天然化合物的结构鉴定IR：1944，Pekin-Elmer公司，第一台红外光谱仪MS：20世纪，质谱仪EI、CI，FD，FAB，ESI，MALDIESI-TOF，MALDI-TOFNMR：1953，30MHZ的连续波核磁共振仪70年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪1DNMR——2DNMR30—60—100—300MHz400—500—600—800—900MHzUV，X-ray，ORD，CD等3．学科迅速发展时期（20世纪——）特点三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化深度、广度：机体内源活性物质微量、水溶性、不稳定、大分子速度：吗啡————1804-1925利血平———1952-1956生物碱：1952前100年，95个1952-1962，1107个1962-1972，3443个3．学科迅速发展时期（20世纪——）•特点四:生物活性测试普遍开展单纯的化合物分离————活性跟踪分离小规模测试——高通量筛选(HTS)highthroungputscreening3．学科迅速发展时期（20世纪——）四、研究天然药物化学的意义和作用1.阐明天然药物的药效物质基础2.建立和完善天然药物的质量评价标准3.改进天然药物制剂剂型——二次开发4.创新药物研发——原创性研发5.扩大药源1.阐明天然药物的药效物质基础•探索天然药物防治疾病机理麻黄功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿物质基础：麻黄碱—肾上腺素样作用收缩血管、兴奋中枢—发汗去甲麻黄碱—松弛支气管平滑肌————平喘伪麻黄碱——升压、利尿———————消肿1.阐明天然药物的药效物质基础•阐明天然药物复方配伍的科学内涵单味药的有效成分研究复方有效成分≠各单味药有效成分的简单加和协同、拮抗作用物理、化学作用改变溶出度柴胡——人参人参皂苷增加柴胡皂苷的溶出甘草甘遂甘草皂苷增加甘遂甾萜类的溶出发生化学反应四逆汤：甘草(君）、干姜(臣）、（乌头）附子(使）乌头碱与甘草皂苷形成不溶性沉淀——减毒黄连吴茱萸小檗碱与大分子酸性成分形成沉淀1.阐明天然药物的药效物质基础•阐明天然药物炮制原理炮制前后有效成分、有毒成分的变化——阐明炮制原理改进炮制工艺制定炮制规范或标准如：延胡索——醋炒——增加生物碱溶出——增效乌头类——蒸煮——水解双酯型生物碱——减毒即：乌头碱——蒸煮——乌头原碱黄芩——冷浸——淡黄芩（绿）黄芩苷醌变色——热煮——煮黄芩（黄）2.建立和完善天然药物的质量评价标准•中药材、制剂中有效成分的质量——临床疗效•建立科学、灵敏的质控标准科学——质控标准和药效的相关性•有效成分——科学的质控指标•以有效成分、有效部位、大类成分、有毒成分为指标，多种分析手段•中药指纹图谱技术中药指纹图谱技术•中药指纹图谱是指中药经过适当的处理后，采用一定的分析手段，得到的能够表示该中药特性的共有峰图谱。•中药指纹图谱能基本反映中药全貌，使其质控指标由原有的对单一成分含量的测定上升为对整个中药内在品质的检测，实现了对中药内在质量的综合评价和整体物质的全面控制，使中药质量达到稳定可控，确保中医临床疗效的稳定.板蓝根指纹图谱3.改进天然药物制剂剂型——二次开发•改革的目标：三效、三小、三便•剂型选择——有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等水溶性好——注射液双黄连/参脉口服液生脉颗粒剂板蓝根难溶于水——片、胶囊、滴丸等制剂工艺优化——有效成分的理化性质制剂稳定性——有效成分的理化性质—合适PH、适当包装中药注射剂•黑龙江完达山制药厂生产的刺五加注射液致3人死亡，山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液又使1名出生9天的新生儿夭折。在2008年10月，接连出现的不良反应事件把中药注射剂推到了风口浪尖。这一系列事件再次引发了人们对中药安全性的关注，中药注射剂到底安全不安全？出现中药注射剂不良反应的原因到底是什么？中药制剂应当如何开发和监管？让我们一同来关注。4．创新药物研发——原创性研发•创新药物研发的必要性入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨新的药品注册法，单纯改变剂型已不能按新药申报•创新药物研究的关键切入点：先导化合物的发现•从天然药物中发现先导物、创制新药——世界公认的•有效途径•从中药中发现先导物的优势数千年临床实践——疗效确切丰富的资源——结构、活性的多样性5.扩大药源•植物化学分类学原理：亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分黄连素：黄连——小檗科、防己科、芸香科植物紫杉醇•紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明,紫杉醇只结合到聚合的微管上,不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。第二节生物合成一、一次代谢和二次代谢二、生物合成假说的提出三、主要的生物合成途径一、一次代谢和二次代谢•一次代谢：对维持植物生命活动不可缺少的过程几乎所有绿色植物中都存在糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢、核酸代谢•一次代谢产物Primarymetabolits对机体生命活动不可缺少的物质糖、脂肪、蛋白质、核酸乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A、莽草酸、氨基酸一、一次代谢和二次代谢•二次代谢：对维持植物生命活动来说不起重要作用并非所有植物中都存在•二次代谢产物Secondarymetabolits对机体生命活动并非不可缺少的物质生物碱、黄酮、萜类、蒽醌、香豆素等光合作用糖糖代谢ATPNADPH丙酮酸磷酸烯醇丙酮酸赤藓糖-4-磷酸核糖乙酰辅酶