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儿童再生障碍性贫血内容简介•病例介绍•再障的概念、流行病学•再障病因•再障发病机制•再障诊断•再障治疗病例摘要•男，9岁，主因“发现皮肤出血点1月余”就诊。•查体：皮肤散在出血点，肝脾及浅表淋巴结无肿大。•化验检查：•WBC6.4×109/L，N60%，Hb123g/L，PLT5×109/L，网织1.0%。•骨髓（胸骨）：增生活跃，粒红两系未见异常，巨核细胞大于300个，以成熟未释放为主。•骨髓（髂骨）：增生活跃，粒红两系未见异常，巨核细胞14个。涂片尾部可见纤维团、脂肪滴。•血小板抗体IgG明显升高。•免疫学、病原学检查阴性。•诊断：免疫性血小板减少症。•治疗：给予丙球、甲强冲击治疗，血小板上升缓慢，最高升至184×109/L。病例摘要•随诊：激素逐渐减量，血小板逐渐下降，并出现白细胞逐渐下降。•2月后•WBC0.8×109/L，N1/10，Hb103g/L，PLT13×109/L，网织0%.•骨髓（胸、髂骨）：增生减低，粒系增生低下，红系停滞，淋巴比例增高，占95%，未见巨核。可见纤维团、脂肪滴。•骨髓活检：增生重度减低，巨核未见。•诊断：极重型再生障碍性贫血。概述•再生障碍性贫血(AplasticAnemia，AA)•是一组由化学物质、生物因素、放射线或不明原因引起的骨髓造血功能衰竭综合征。以造血干细胞损伤、骨髓脂肪化、外周全血细胞减少为特征。•临床上表现贫血、出血和感染。概述•发病年龄高峰•10-25岁，60岁•儿童AA发病率•欧洲/美国：2-6/1，000，000/年•亚洲高于此比率•性别比例•亚洲：男：女=1.92：1•欧美国家：男女发病无明显差别分类•先天性•先天性骨髓衰竭综合征•Fanconi贫血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond综合征等•占儿童再障的30-40%•后天获得性•占儿童再障的60-70%•特发性、继发性病因•原因不明--特发性再障•物理因素•电离辐射：X线、放射性核素、原子弹•放射线诱发的骨髓衰竭是剂量依赖性的、非随机的，与组织特异敏感性有关•药物因素•药物性再障类型•剂量相关性：细胞毒药物、苯妥英钠、氯霉素•机体敏感相关性：有机砷、保泰松、金制剂病因•化学因素•如苯、烷化剂、杀虫剂、有机砷、油漆等•生物因素•病毒、细菌、原虫等感染，病毒多见•肝炎病毒、细小病毒B19、CMV、EBV、HIV、水痘-带状疱疹病毒等•环境因素•其他因素发病机制•免疫介导的造血干祖细胞损伤•细胞免疫异常•某些淋巴因子活力异常•造血干祖细胞自身缺陷•造血干/祖细胞存在量和质的异常•造血干细胞易损性增高•病毒直接感染造血干祖细胞•造血微环境异常•骨髓基质细胞受累•感染等介导免疫反应造成骨髓微血管性坏死，造血组织萎缩临床表现•贫血•不同程度贫血、乏力•贫血致脏器功能改变•出血•皮肤黏膜、脏器出血表现•感染•中性粒细胞缺乏，易感染，感染难以控制•感染加重骨髓抑制•无肝、脾、淋巴结肿大实验室检查2009年英国血液学标准委员会提出诊断AA应进行的检查•全血细胞及网织红细胞计数；•外周血涂片检查；•抗碱血红蛋白(HbF)百分率；•骨髓穿刺涂片、骨髓活检和骨髓造血细胞染色体检查；•年龄小于50岁的患者应进行外周血细胞染色体断裂分析；•流式细胞仪检测GPI锚联蛋白：•GPI锚联蛋白或Ham试验异常者行尿含铁血黄素试验；实验室检查•血清叶酸和维生素B12浓度测定；•肝功能；•病毒检测：包括HAV、HBV、HCV、EBV、HIV、CMV等；•抗核抗体、抗双链DNA(dsDNA)；•胸部x线检查；•腹部超声和超声心动检查；•若患者临床特征符合但对免疫抑制治疗无反应，需进行外周血端粒长度检测，或进行端粒相关基因突变分析以除外DC。实验室检查•血常规：•两系或三系减少，呈正细胞正色素性贫血，网织红细胞减低.白细胞分类中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增多。•骨髓检查•骨髓常规：多数增生减低或重度减低，红/粒细胞系减少，淋巴细胞相对增高，网状细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞增高，巨核细胞减少.•骨髓活检大多数患者表现为全切片增生减低，少数表现为局灶性增生减低。实验室检查•骨髓穿刺及骨髓活检病理检查•是必需的。•再障患者的骨髓较容易得到，如果很难抽则应该怀疑再障的诊断。•儿童NSAA的临床生物学特征不同于成人，胸骨骨髓可以增生正常、巨核细胞数正常，以此作为诊断依据往往将儿童NSAA误诊为ITP。•临床上怀疑AA的儿童应首选髂骨穿刺，或胸骨+髂骨多部位穿刺，以免延误诊断治疗。•骨髓活组织检查需良好的骨髓组织标本至少1-2cm。诊断标准2010年再生障碍性贫血诊断治疗专家共识•血常规检查：全血细胞减少，校正后网织红细胞1%，淋巴细胞比例增高。至少符合以下3项中2项：•血红蛋白100g/L•中性粒细胞绝对值1.5×109/L•血小板50×109/L•骨髓穿刺：多部位骨髓增生减低或重度减低，小粒空虚，非造血细胞(淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞）比例增高，巨核细胞明显减少或缺如，红系、粒系细胞均明显减少。•骨髓活检（髂骨）：全切片增生减低，造血组织减少，脂肪组织和（或）非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。•必须除外先天性和和其他获得性、继发性骨髓衰竭性疾病。诊断标准•程度确定•重型再障诊断标准（Camitta标准）：•骨髓细胞增生程度正常的25%，如为正常的25-50%，则残存的造血细胞应30%；•血常规应具备下述3项中2项：中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L、网织红细胞＜1%或绝对值＜20×109/L、血小板＜20×109/L；•若中性粒细胞绝对值＜0.2×109/L为极重型再障。•非重型再障诊断标准：未达到重型再障诊断标准。诊断标准我国学者把再障分为急性型和慢性型•急性再障（重型再障Ⅰ型）：•临床表现发病急，贫血进行性加剧，常伴严重感染、内脏出血。•血象除血红蛋白下降较快外，需具备下列诸项中两项：①网织红细胞1%，绝对值15×109/L;②中性粒细胞0.5×109/L;③血小板20×109/L.•骨髓象多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，淋巴细胞相对增高，骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。•慢性再障：•临床表现发病较急性再障缓慢，贫血、感染、出血均较轻.•血象血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值均不同程度减少.•骨髓象三系或两系减少，至少一个部位增生不良，如增生活跃，则淋巴细胞相对增多，巨核细胞明显减少，骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多.•病程中如病情恶化、临床、血象及骨髓象与急性再障相同，称重型再障II型.鉴别诊断•先天性骨髓衰竭综合征•Fanconi贫血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond综合征、无巨核细胞的血小板减少症•巨幼细胞性贫血•感染相关性全血细胞减少•免疫性疾病•自身免疫性疾病：SLE•Evan’s综合征•自身免疫淋巴细胞增生综合征（ALPS）•阵发性睡眠性血红蛋白尿•骨髓增生异常综合征•肿瘤性疾病治疗对症治疗•纠正贫血•输注红细胞：Hb＜60g/L，且有明显贫血症状时可输注浓缩红细胞•长期多次输血可使患者对红细胞亚型发生过敏反应，并可发生血色病•减少出血•出血是再障病人常见死亡原因•减少活动、创伤危险.•当血小板10×109/L(或发热时血小板20×109/L)时预防性输注血小板.治疗对症治疗•预防、控制感染•感染也是造成再障病人死亡的主要原因•预防感染，保护隔离，入住层流房间•预防性应用抗生素和抗真菌药•加强口腔护理•低菌饮食•感染后积极抗感染治疗，抗生素选择应遵从中性粒细胞减少伴发热的治疗指南及当地医院微生物敏感性和耐药情况.•可短期注射粒细胞集落刺激因子(G-CSF)•维护重要脏器功能治疗-NSAA•环孢素A(CsA)•作用机理•抑制T细胞生成白介素-2，干扰素γ。•低浓度能促进CFU-GM/BFU-E生长，T淋巴细胞随CSA浓度增高而减少。•单药治疗总有效率为50-60％.•3-5mg/kg.d，Q12h口服，•不良反应为肝肾损害、高血压、多毛症及齿龈增生等，为可逆性，与剂量或血药浓度有关.•环孢素在体内代谢存在较大个体差异，应定期检测血药浓度，维持谷值血药浓度150～250μg/L。但治疗AA的确切有效血药浓度并不明确，有效血药浓度窗较大，需要个体化调整剂量。兼顾疗效和药物不良反应。治疗-NSAA•雄激素•刺激造血作用，对提升血红蛋白、白细胞效果好。•丙酸睾丸酮、十一烷酸睾酮、司坦唑醇。•可使儿童骨骼成熟加速而较少应用。•因其男性化作用及肝脏毒性亦较少用于女性患者。•主要用于慢性再障治疗。治疗-NSAA•NSAA可自发缓解、较长时间病情稳定或进展为重型再生障碍性贫血。•国内多采用环孢素A(CsA)和(或)雄性激素治疗。•国外仅予密切观察，只有疾病进展，患者需要血制品输注支持或进展为重型再障时才开始予以免疫抑制治疗或造血干细胞移植。治疗-NSAA•NSAA治疗•观察监测•CSA/雄激素•中医中药治疗•IST•2010国内AA治疗专家共识建议：依赖于输血的NSAA可采用CsA+促造血(雄激素、造血生长因子)治疗，如治疗6个月无效则按SAA治疗。不依赖输血的NSAA，可应用CsA和(或)促造血治疗。•NSAA的理想治疗方案未能确定。治疗-SAA/VSAA免疫抑制治疗-IST•抗胸腺细胞球蛋白(ATG)/抗淋巴细胞球蛋白(ALG)•用人胸腺导管淋巴细胞或胸腺淋巴细胞免疫动物(如马/兔/猪等)而制成的一种抗血清，是针对抑制性T淋巴细胞的IgG抗体。•治疗剂量：•兔-ATG3-5mg/kg.dx5d;•猪-ALG（国产）20-30mg/kg/dx5d治疗-SAA/VSAA免疫抑制治疗-IST•不良反应•超敏反应：开始应用ATG时发生，表现畏寒、发热、低血压、呼吸困难等。治疗前必须行微剂量缓慢静脉滴注的过敏试验。•血清病：应用ATG后1-2周，表现发热、皮疹、关节肿痛、肌肉疼痛。•出血：抗体交叉反应造成血小板消耗。•过度免疫抑制：感染高风险。•同时应用肾上腺皮质激素和抗过敏药物，酌情输注红细胞、血小板，并采取有效的预防感染措施。治疗-SAA/VSAA免疫抑制治疗-IST•应用ATG/ALG后需要CSA维持治疗，达完全缓解后CSA逐渐减量至停用。•96%病人在前6个月表现血液学反应，绝大多数发生在前4个月。•总有效率为60-80％。•晚期血液学并发症：MDS/AML/PNH。治疗-SAA/VSAA造血干细胞移植•重建正常造血和免疫功能，是根治再障的方法。•HLA相合同胞HSCT•SAA/VSAA及依赖血制品输注的NSAA治疗首选。•平均于移植后17天重建造血，移植排斥率为5%～8%。•长期无病生存率可达90%。治疗-SAA/VSAA造血干细胞移植•其他供者来源HSCT•HLA相合的非血缘相关供者(unrelateddonor，UD)•脐带血移植•HLA不全相合的血缘相关供者(relateddonor，RD)•全相合UD或不全相合RD的HSCT一般仅用于IST治疗失败而无同胞相合供体的难治性SAA。儿童重型再障治疗流程JeffreyK.Davies1，EvaC.Guinan.BritishJournalofHaematology，136，549–564治疗-其他•粒细胞集落刺激因子(G-CSF)•合并系统感染时可短期应用；•作为IST可辅助应用一段时间，不推荐常规长期应用。•中药•可用于治疗NSAA或作为IST后辅助治疗手段。•HD-CTX•是一种强力免疫抑制治疗•能否作为SAA/VSAA的一线治疗方案尚有争议。国内疗效标准•基本治愈•贫血和出血症状消失，Hb男120g/L、女110g/L，WBC4×109/L，，Plt100×109/L，随访1年以上无复发。•缓解•贫血和出血症状消失，Hb男120g/L、女100g/L，WBC3.5×109/L，血小板也有一定程度增加，随访3月病情稳定或继续进步。•明显进步•贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1月内常见值增长30g/L以上，并能维持3月。判定以上三项疗效标