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2017ASCOCORESLIDESNSCLCIO治疗进展目录AbstractNo11505CD73水平升高以及IFNγ印记表达水平减低可能会导致EGFR突变的NSCLC患者对于抗PD-1(L1)治疗的反应率降低AbstractNo9085抗PD-L1抗体Durvalumab在经治的IIIB/IV期非小细胞肺癌中安全性和临床活性数据更新AbstractNo9012应用PD-1(L1)治疗后的肺癌患者出现免疫相关毒性，处理后再次应用免疫治疗的安全性分析AbstractNo3058铂为基础的化疗联合durvalumab(D)±tremelimumab的免疫相关不良反应：CCTGIND226AbstractNo8508Nivolumab新辅助治疗早期，不可切除非小细胞肺癌AbstractNo8503Nivolumab±ipilimumab治疗进展期小细胞肺癌：CheckMate032剂量扩展组的第一次报道AbstractNo9000KEYNOTE-024研究中Pembrolizumab在PD-L1表达≥50%晚期NSCLC患者治疗的二线治疗无疾病进展生存期（PFS2）和OS更新AbstractNo9001晚期非小细胞肺癌Atezolizumab治疗疾病进展后继续治疗的研究：来自OAK研究的结果2IncreasedCD73andReducedIFNγSignatureExpressionMayContributetoLowResponseRatestoAnti-PD-1(L1)TherapiesinEGFR-MutantNSCLCCD73水平升高以及IFNγ印记表达水平减低可能会导致EGFR突变的NSCLC患者对于抗PD-1(L1)治疗的反应率降低KatieStreicher,BrandonW.Higgs,SongWu,GautamDamera,KarenCoffman,NickDurham,LydiaGreenlees,YelenaLazdun,LiCheng,PhilipMartin,ZacharyCooper,KoustubhRanadeAbstractNo:11505EGFR突变亚组的患者从抗PD-1/PD-L1治疗中获益偏少Lee.Cetal.JTO2016.Hellmanetal.lancet18(1).2017.Borghael,H.etal.NEJM73:2015.HerbstRS,etal.lancet387:2015Fehrenbacher,etal.lancet387:2016.4研究背景：腺苷旁路5研究目的与设计•通过对比分析EGFR突变型和EGFR野生型NSCLC患者的分子通路特征，确定目前有可能改善抗PD-1/PD-L1治疗的潜在机制•对于TCGA和CP1108/NCT01693562的数据进行探索性分析•CP1108研究是一项单臂，开放，多中心的I/II期研究，用以评估durvalumab（抗-PD-L1）在多个进展期实体肿瘤中的疗效–RNA测序标本均为新鲜肿瘤活检组织，其中97例来自CP1108（97/304），230例腺癌标本来自TCGA数据库–EGFR突变标本：7/97来源于CP1108，28/230来自TCGA6EGFR突变的NSCLC患者高表达CD73和低表达γ-干扰素印记IFN-γ低表达和中位OS偏低相关（durvalumab*）RNA测序对比突变型vs野生型*Durvalumabisananti-PD-L1monoclonalAbwithbroadantitumoractivityapprovedfortreatmentoflocallyadvancedormetastaticUBCpost-platinumHiggsBWetal,AACR20177CD73高表达是NSCLC预后不良的指标•在胃癌、结直肠癌及三阴性乳腺癌中，CD73表达同样是负性预后因子–腺苷受体A2AR高表达组预后好，其关联性可能与炎症反应相关Oncotarget2017.8(5):8738-51.JSurgOncol2012:106:130-137WorldJGastroenterol.2013:19.1912-18CellTissueRes.2014:355:365-74CancerRes.2015:75:4494-4503PNAS.2013:110:11091-968CD73通过作用腺苷旁路改变肿瘤细胞和免疫细胞的功能9EGFR突变细胞系显著上调CD73表达11CD73表达可被EGF诱导产生，在应用EGFR-TKI后降低12CD73高表达和PD-L1蛋白低表达相关13假说：CD73的过表达在EGFRm+肿瘤中营造了免疫抑制的微环境14结论•结果：在NSCLC患者中明确了一种新的联系：EGFR通路活化和CD73表达（同时还和IFNγmRNA印记表达减少相关联）•假说：在EGFR突变的NSCLC患者中，CD73的过表达可能会有助于解释该亚组患者对于抗PD-1(PD-L1)治疗的获益不佳。•方向：对于EGFR突变的NSCLC患者，评估抗CD73治疗联合EGFR-TKI或抗PD-L1治疗疗效。15UpdatedSafetyandClinicalActivityofDurvalumabMonotherapyinPreviouslyTreatedPatientswithStageIIIB/IVNSCLC抗PD-L1抗体Durvalumab在经治的IIIB/IV期非小细胞肺癌中安全性和临床活性数据更新AniBalmanoukian,ScottAntonia,Wen-JenHwu,OmidHamid,MartinGutierrez,RahimaJamal,GuyJerusalem,Myung-JuAhn,Dong-WanKim,DavidCunningham9,Sang-WeKim,JulieBrahmer,JoseLutzky,JaredWeiss,XiaopingJin,JoyceAntal,AshokGupta,NeilH.Segal研究背景•肿瘤通过PD-1/L1通路产生的免疫逃逸机制之前的研究中已有阐述，抗PD-1/L1的治疗策略目前已经应用于非小细胞肺癌的一线和后线治疗中•Durvalumab是一种选择性，高亲和力，人源性的单克隆IgG1抗体，与PD-L1结合，阻断PDL-1与PD-1和CD80的结合，对PD-L2与PD-1的相互作用无影响•Durvalumab单药治疗进展期肺癌的1/2期研究结果在2016ESMO中曾报道，展现了较好的抗肿瘤活性及安全性。PresentedbyAniBalmanoukian.POSTER9085ASCO2017.17研究设计•I/II期、开放、多中心临床研究（NCT01693562）（本研究只针对经治患者进行分析）–首要终点：经确认的ORR（BICR及研究者评估确认），安全性及耐受性（应用CTCAEv4.03评估AE，SAE，实验室指标，体格检查）–次要终点：研究者评估ORR，DCR（24周以上），Dor，PFS，OS（RECIST1.1）CTCAE:CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents;BICR:blindedindependentcentralreviewPresentedbyAniBalmanoukian.POSTER9085ASCO2017.Durvalumab0.1-10mg/kgq2w15mg/kgq3wX1year非鳞癌(N=113)二线/三线及以上鳞癌（N=127）二线/三线及以上剂量爬升剂量扩展10mg/kgq2wX1year18基线特征•截至16年10月24日，共240位患者经过治疗的NSCLC患者接受durvalumab10mg/kgq2w治疗•中位随访时间29.4个月，中位用药暴露时间12周•127名（52.9%）患者的组织类型为鳞癌•206名患者（85.8%）未完成12月的治疗；120名患者（50%）因疾病进展而停药，31名患者（12.9%）因死亡停药，26名患者（10.8%）因为AEs停药，17名患者撤销了知情同意，12名患者因为其他原因停药•截至10月24日，没有患者继续用药，45名患者还在研究观察中。PresentedbyAniBalmanoukian.POSTER9085ASCO2017.19人群特征Durvalumab10mg/kgq2w,2L+PD-L1高表达（n=115）PD-L1低（n=108）PD-L1表达未知（n=17）总人数（n=240）中位年龄，年（范围）65（26-85）64（35-87）65（38-81）65（26-87）性别（%）男女71（61.7）44（38.3）50（46.3）58（53.7）9（52.9）8（47.1）130（54.2）110（45.8）种族，n（%）亚裔非亚裔n=11228（25.0）84（75.0）n=10613（12.3）93（87.7）n=172（11.8）15（88.2）n=23543（18.3）192（81.7）吸烟史（%）从未曾经目前15（13.0）87（75.7）13（11.3）21（19.4）75（69.4）12（11.1）3（17.6）13（76.5）1（5.9）39（16.3）175（72.9）26（10.8）组织学类型（%）非鳞癌鳞癌39（33.9）76（66.1）64（59.3）44（40.7）10（58.8）7（41.2）113（47.1）127（52.9）ECOG评分（%）01无法获得24（25.7）91（79.1）0（0.0）25（23.1）82（75.9）1（0.9）3（17.6）14（82.4）0（0.0）52（21.7）187（77.9）1（0.4）之前接受的治疗线数（%）1≥259（51.3）56（48.7）29（26.9）79（73.1）11（64.7）6（35.3）99（41.3）141（58.7）研究结果：药物相关不良反应•药物引起的不良反应发生率为57.5%，最常见的不良反应是疲劳（17.1%），食欲减退（9.2%）,甲减（8.3%），恶心（8.3%）和腹泻（7.5%）•≥3级不良反应发生率超过1%的不良反应包括：疲劳（1.7%）、低钠血症（1.7%）•5.4%患者因不良反应导致停药,其中腹泻最为常见（1.3%）•药物相关严重不良反应发生率为3.8%，其中结肠炎（0.8%），肺炎（0.8%）PresentedbyAniBalmanoukian.POSTER9085ASCO2017.药物相关不良反应PD-L1高表达（n=115）PD-L1低（n=108）PD-L1表达未知（n=17）Durvalumab10mg/kgq2wN=240总数74(64.3)60(55.6)4(23.5)138（57.5）3级及以上17(14.8)5(4.6)2(11.8)24（10）5级0000（0）严重不良反应7(6.1)2(1.9)09（3.8）不良反应导致停药8(7.0)3(2.8)2(11.8)13（5.4）20特别关注的药物相关不良反应PresentedbyAniBalmanoukian.POSTER9085ASCO2017.系统分类不良反应Durvalumab10mg/kgq2w所有级别≥3级内分泌疾病甲状腺功能减退20(8.3)0甲状腺功能亢进7(2.9)0甲状腺炎3(1.3)1(0.3)肾上腺功能不全1(0.4)0自身免疫性甲状腺炎1(0.3)0自身免疫性甲状腺功能减退1(0.3)0胃肠道疾病腹泻18(7.5)0结肠炎3(1.3)2(0.8)实验室指标丙氨酸氨基转移酶升高6(2.5)2(0.8)天冬氨酸转氨酶升高5(2.1)2(0.8)血液促甲状腺激素升高6(2.5)0血肌酐升高3(1.3)0血胆红素升高1(0.4)0脂肪酶升高1(0.4)0肝细胞损伤1(0.4)021系统分类不良反应Durvalumab10mg/kgq2w所有级别≥3级皮肤皮疹20(8.3)1(0.4)瘙痒12(5.0)0牛皮癣1(0.4)