碳青霉烯类

碳青霉烯类药物的发展历程第一节医院药品采购和验收主要内容临床常用的碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物的共性临床案例分析临床常用碳青霉烯类药的比较一代二代三代抗铜绿假单胞菌活性增强（比阿培南）抗MRSA（如托莫培楠，阿祖培南在研）口服剂型美罗培南（1995年）美平厄他培南（2002年）怡万之亚胺培南/西司他丁（1987年）泰能帕尼培南/倍他米隆（1993年）克倍宁碳青霉烯结构硫霉素结构亚胺培南亚胺培南是第一个获准用于临床的碳青霉烯类抗生素，能与细菌的多种青霉素结合蛋白（PBPs），尤其是PBP-1a、PBP-1b和PBP-2结合，但因易被人肾脏上皮细胞的脱氢肽酶Ⅰ（DHP-I）代谢失活，代谢产物具有肾毒性，故须与DHP-I抑制剂西司他丁（cilastain）联用（通常为1：1）。特点对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。药物相互作用安全性恶心、呕吐、肝酶升高、可引起抽搐不可用于中枢神经系统感染的治疗体外抗菌作用(MIC)对葡萄球菌和肠球菌的作用较美罗培南强临床应用腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎用法用量0.5g-1gQ6H亚胺培南/西司他丁帕尼培南1983年由日本三共制药公司研究开发，1993年首先在日本上市的一种碳青霉烯类抗生素。帕尼培南与亚胺培南区别在，帕尼培南的C2位有(乙酰亚胺吡咯-3-基)硫健取代，增加了对肾脱氢肽酶的稳定性。但由于其单独使用时会在肾皮质蓄积，并导致肾小管坏死，而倍他米隆作为有机离子运送抑制剂，可竞争性抑制帕尼培南在肾皮质中的蓄积，以降低其肾毒性，故临床上使用的是其与倍他米隆配制成1：1的复合制剂使用，商品名：克倍宁(Carbenin）。特点对G-弱于美罗培南，对G+类似于亚胺培南肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%儿童，9.5%老人临床证据多为轻中度感染，临床研究少药理与药代500mg单次给药，峰浓度23-27.5mg/L药物相互作用安全性肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%儿童，9.5%老人可引起抽搐体外抗菌作用(MIC)对G-弱于美罗培南，对G+类似于亚胺培南对铜绿、不动杆菌无效对青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）效果最强临床应用呼吸系统感染泌尿系统感染外科、妇产科感染儿科呼吸及泌尿系感染用法用量（特殊人群）0.5g-1gBID儿童30-60mg/kg/day,分3剂,可用至100mg/kg/day帕尼培南/倍他米隆1.GoaKLDrugs2003;63:913-925美罗培南日本住友制药株式会社研制开发的新型碳青霉烯类抗生素，1994年首先在意大利上市。美罗培南与亚胺培南区别在于美罗培南的c1位有1个甲基，这样就增加了对肾脱氢肽酶的稳定性，使其成为第1个不需配用酶抑制剂，在临床上可单独使用的碳青霉烯类抗生素。其C2位上的二甲基-氨甲酰基吡咯烷硫键则增强了抗G-菌的活性特点对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。药物相互作用安全性恶心、呕吐、肝酶升高、也可引起抽搐体外抗菌作用(MIC)对铜绿假单胞菌的抗菌活性比亚胺培南略强临床应用腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎、中枢神经系统感染用法用量1g-2gQ8H美罗培南比阿培南增加1β位甲基[1]：增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而单方使用C2位改成三唑阳离子[1]：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与γ氨基丁酸受体（GABA）结合，神经毒性更低［2］三水化合物：增加对β内酰胺酶的稳定性特点与亚胺培南相比无特殊临床、药代与药理学特点重症感染临床证据有限药理与药代300mg单次给药，峰浓度17.4mg/L不受肾脱氢肽酶影响药物相互作用安全性安全性良好,对CNS影响小肝酶异常体外抗菌作用(MIC)对MRSA，屎肠球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无效对铜绿、不动杆菌有效对G-、G+、厌氧菌作用等同于亚胺培南耐药数据有限临床应用下呼吸道感染复杂泌尿系感染重症复杂腹腔感染用法用量（特殊人群）300mgBID（日本临床研究剂量）或500mgTID（北欧临床研究剂量），静脉给药比阿培南1.PerryCMDrugs2002;62:2221-2234亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南无1-beta甲基增加1-beta甲基碳青霉烯类药物的共性抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。对宿主毒性小。广谱和强大的抗菌活性（Ｇ－、Ｇ＋和厌氧菌）；迅速杀菌和减少内毒素的释放；对临床常见β内酰胺酶（如AmpC）高度稳定；对肠杆菌科细菌（大肠、肺克、肠杆菌）高度敏感；对碳青霉烯类耐药的肠杆菌少见；对真菌无效；嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌对其耐药；血液透析均可清除；临床疗效肯定；安全性和耐受性良好。（二）药品验收注意事项适宜人群适应症BECDA抵抗力严重低下，合并感染脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者。感染初始仅为中毒，但来势较猛极可能迅速恶化的病人已使用过任何1~2个头孢菌素或青霉素或其他抗生素治疗失败，又需要迅速控制病情的感染亚胺培南/西司他丁可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应，故不适用于治疗中枢神经系统感染。美罗培南、帕尼培南-倍他米隆则除上述适应证外，尚可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者。碳青霉烯药物耐药机制细胞壁主动外排系统亢进铜绿假单胞菌中发现存在MexAB-OprM，MexCD-OprJ，MexEFN-OprN等主动外排系产碳青霉烯酶B类为金属酶，见于铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠杆菌科等细菌；A类和D类为丝氨酸酶；A类酶见于一些肠杆菌科细菌，如阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌等；D类酶(即OXA酶)仅见于不动杆菌。靶位青霉素结合蛋白的改变特异性外膜孔蛋白OprD缺失使通透性降低注意事项原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物；不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药；1234肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应；注意事项广谱抗菌活性，应注意菌群失调及二重感染可能（真菌、嗜麦芽、黄杆菌）;对严重感染病菌不明时需要考虑到MRSA和真菌感染，则需要与万古霉素或其它糖肽类、抗真菌药物合用；5678注意药物过敏反应的发生。目前已有耐碳氢霉烯的大肠、肺克、铜绿;临床常用碳青霉烯类药物的比较碳青霉烯药物体外抗菌活性比较亚胺培南美罗培南比阿帕尼培南厄他培南G+++++++++++肠球菌（粪肠）++++++++肠杆菌科+++++++++++++++绿脓杆菌++++++++++－鲍曼不动杆菌+++++++++++－厌氧菌+++++++++++++++1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37碳青霉烯药物抗菌活性比较抗葡萄球菌、肠球菌等活性厄他培南＞帕尼培南＞亚胺培南＞美罗培南对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、枸橼酸杆菌属美罗培南有较强的抗菌活性对铜绿假单胞菌比阿培南＞美罗培南＞亚胺培南＞帕尼培南对鲍曼不动杆菌比阿培南＞亚胺培南＞美罗培南＞帕尼培南碳青霉烯药物用药方法比较—正常成人美罗培南亚胺培南厄他培南给药方式IV,ivgttIM,ivgttIM,ivgtt日剂量1～6g1～4g1g单次用量肺炎、尿路、妇科0.5g，q8h0.5g-q6h，铜绿假单胞：1.0g，q6h~8h1g，qdHAP1g，q8h脑膜炎2g，q8h肾脏衰竭时碳青霉烯的剂量调整药物名称方法肾脏衰竭时的剂量调整肌酐清除率估测值（CrCl）（ml/min）血液透析腹膜透析＞50~9010~50＜10美罗培南减量和延长给药间隔1g，q8h1g，q12hCRRT剂量相同0.5g，qd透析后给药按CrCl＜10给药亚胺培南减量和延长给药间隔250~500mg，q6~8h250mg，q6~12h，CRRT剂量：0.5~1g，bid125~250mg，q12h透析后给药按CrCl＜10给药厄他培南减量1g，qd0.5g，qd（＜30）0.5g，qd血液透析：给药与CrCl＜10相同，若在血液透析前6h内给药，予150mg补充量，透析后给药多尼培南减量和延长给药间隔500mg，q8h30~50：250mg，q8；10~30:250mg，q12h无资料无资料碳青霉烯药物相互作用比较碳青霉烯类药物（A）其他药物（B）作用比阿培南丙戊酸B水平下降多尼培南丙磺舒丙戊酸A水平升高B水平下降厄他培南丙磺舒丙戊酸A水平升高B水平下降美罗培南丙磺舒A水平升高亚胺培南西司他汀β-内酰胺类氨基糖苷类更昔洛韦B抑制肾脱氢肽水解酶体外拮抗作用协同作用癫痫发作碳青霉烯药物药动学及不良反应比较特点亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南厄他培南配伍西司他丁倍他米隆无无无半衰期1h1h1h1h4.3-4.6hCSF浓度低达治疗浓度达治疗浓度达治疗浓度NA胃肠道反应较多少少少NA癫痫0.4%～1.5%0.03%0.08%NA0.5%CNS感染不适用适用适用适用不适用碳青霉烯耐药机制比较1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37临床案例分析某一中年患者，因严重的急性坏死性胰腺炎，休克，经积极地综合性治疗转危为安，但病程2周时并发严重的细菌感染，出现高热不退、腹痛、血中白细胞增高18000~22000/mm³，中性粒高达90％以上，B超显示“胰腺浓肿”，先后两次手术，切开脓肿引流，并先后选用第三代头孢菌素，氨基糖苷类等多种抗生素均未能奏效。患者高热39~40℃不退，神态萎靡，血中白细胞居高不降。腹腔引流脓液，重复培养见阴沟肠杆菌，对青霉素、头孢菌素类、氨曲南、庆大、阿米、氯霉素等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感、亚胺培南高敏，临床案例分析血培养（-），该病例的诊断明确，为一严重的阴沟肠杆菌为主的多重耐药菌、产ESBLs菌株所致的严重的院内感染，完全属于碳青霉烯类的临床适应症，经亚胺培南1g，及每日3次静滴及积极地支持疗法3天后，体温明显下降至38℃上下，一般情况好转，10天后体温趋正常，减量维持，总疗程3周，感染完全控制。参考文献〔1〕孔漫.碳青霉烯类抗生素的研究进展〔J〕.中国新药杂志，2003，12(9):700-703.〔2〕郑韧.碳青霉烯类抗生素临床应用〔J〕.浙江中西医结合杂志，2009，19(4):248-249.〔3〕刘瑛，沈立松.铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制〔J〕.上海交通大学学报，2008，28(1):92-96.〔4〕史利宁，金花，邵海枫，等.亚胺培南耐药菌株的耐药性及临床分布〔J〕.医学研究生学报，2008，21(5):464-467.〔5〕张燕军，郭慧芳.鲍曼不动杆菌的耐药性分析.实用医技杂志，2010，17（8）：23-24．谢谢!欢迎批评指正