抗菌药物治疗药物监测在临床中的应用

抗菌药物治疗药物监测在临床中的应用二、PK/PD研究应用于抗菌药物治疗药物监测三、亚胺培南、多粘菌素、万古霉素的TDM在临床的应用主要内容一、抗菌药物治疗药物监测概况一、抗菌药物治疗药物监测概况治疗药物监测治疗药物监测（TherapeuticDrugMonitoring,简称TDM）,是以药代动力学为指导，通过对患者血液或其他体液中的药物浓度监测，获取有关药代动力学参数，以制定合理的、个性化给药方案。5治疗药物监测的目的给药方案个体化提高药物疗效避免或减少毒副反应为药物过量中毒的诊断和处理提供实验室依据6下列情况可进行TDM1.治疗指数低的药物2.具有非线性动力学特征的药物3.治疗作用与毒性反应难以区分的药4.肝肾功能不全者5.合并用药TDM抗癫痫药心血管药物呼吸系统用药抗菌药物抗肿瘤药免疫抑制剂目前临床开展TDM的药物分类9628249105542050100150200250300350全国356家医院开展抗菌药物TDM情况系列1实用抗菌药物学，2012背景资料TDM组非TDM组临床疗效庆大霉素治疗G-菌伏立康唑治疗真菌感染89%81%43%51%安全性庆大霉素治疗G-菌个体化给药耳毒性0.75%肾毒性0%常规剂量耳毒性约10%肾毒性约3%治疗剂量氨基糖苷类（庆大、妥布）个体化未个体化P＜0.0001疗程氨基糖苷类5.9天10.3天P＜0.0001住院天数氨基糖苷类8.4天11.8天抗菌药物TDM的临床意义及必要性抗菌药物TDM的发展趋势综合因素考虑血药浓度、感染靶组织浓度、药敏结果、免疫功能、蛋白结合率等检测方法的创建及标准化新检测方法的建立、方法学验证及质量控制、中心实验室计算机模拟仿真技术应用于TDM临床实践中PK/PD研究应用于抗菌药物TDM确定适应症、治疗范围和中毒浓度靶值二、PK/PD研究应用于抗菌药物治疗药物监测PK/PD参数、靶值问题一：为什么抗菌药物TDM采用PK/PD进行评价？问题二：什么是PK/PD研究，PK/PD参数有哪些？抗菌药物致病菌人体ResistancePDInfectionimmunityADR抗菌药物与其他药物的不同之处在于其作用靶点不是人体，而是致病菌，药物—人体—致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学（PK）和药效动力学（PD）是决定三要素相互作用的重要依据。PK抗菌药物的药代动力学参数Pharmacokinetics(PK)：考察抗菌药在人体内的吸收、分布、生物转化、排泄的动态过程。•Cmax(血药峰浓度)•Tmax(达峰时间)•AUC24h(药时曲线下面积)•T1/2(半衰期)•V(表观分布容积)•CL(清除率)抗菌药物的药效动力学参数Pharmacodynamic(PD)：考察抗菌药的浓度与抗菌效应的关系。MIC：最低抑菌浓度MBC：最低杀菌浓度PAE：抗生素后效应MPC：防耐药突变浓度抗菌药物的PK/PD研究基本理论•PK参数可以量化人体内药物血浆浓度连续变化的过程。然而这些参数仅能量化抗菌药物的时间进程的血浆浓度，却不能描素抗菌药的杀菌能力。抗菌药物的PK/PD研究基本理论•PD参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌放置于固定浓度的药物中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物的PK/PD研究基本理论PK/PD参数T＞MICCmax/MIC24hAUC/MICPK参数PD参数抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数相结合近年来PK/PD已经得到国内外学者的认可，并且已经开始成为临床抗菌药物应用的重要依据。抗菌药物的PK/PD研究基本理论抗菌药物的PK/PD研究基本理论PatternofActivityAntibioticsGoalofTherapyPK/PDParameterTypeIConcentration-dependentkillingandProlongedpersistenteffectsPolymyxinAminoglycosidesDaptomycinFluoroquinolonesKetolidesMaximizeconcentrations24h-AUC/MICCmax/MICTypeIITime-dependentkillingandMinimalpersistenteffectsCarbapenemsCephalosporinsErythromycinLinezolidPenicillinsMaximizedurationofexposureTypeIIITime-dependentkillingandModeratetoprolongedpersistenteffects.AzithromycinClindamycinOxazolidinonesTetracyclinesVancomycinMaximizeamountofdrug24h-AUC/MICTMIC三、亚胺培南、多粘菌素、万古霉素的TDM在临床的应用3.1亚胺培南的TDM亚胺培南是一种碳青霉烯类抗菌药，抗菌谱广，适用于多种病原体所致的混合感染，以及在病原菌未确定前的早期治疗。500mg亚胺培南和500mg西司他丁钠（特异性酶抑制剂）制成的复合制剂（泰能）。时间依赖型T＞MIC亚胺培南疗效最大化所需要的%TMIC1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亚胺培南优化给药方案：增加给药次数或延长静脉滴注时间药物获得较好杀菌活性所需%TMIC碳青霉烯类40%青霉素50%头孢菌素60-70%亚胺培南血药浓度监测检测给药前3h和0.5h血浆样品浓度。给药剂量、给药间隔、静脉滴注时间、细菌学检查、药敏试验等通过药动学模型计算患者%T〉MIC值亚胺培南血药浓度检测血样采集时间：给药4次之后，于第5次给药前3h和0.5h采血。样品保存：第一次采血后，血样放置4℃冰箱保存，第二次采血后30分钟内将两份血样尽快送至TDM室。注意事项：•请精确标注输注时间和采血时间，否则对计算药物的清除率有较大的影响；•两个采血点不能一个在CRRT状态采血，另一个在非CRRT状态采血，需要处在相同状态采血。给药剂量：如0.5g、1.0g给药间隔：如q8h、q12h静脉滴注时间：如1h、3h细菌学检查和药敏试验：MIC=？MIC=4（若无病原学检查，则取中介值）采集患者信息TMIC计算3.2多粘菌素的TDM•多粘菌素（polymyxin）是发现于多粘杆菌培养液中、具有抗菌活性的多肽，有A、B、C、D、E等五种。被用于治疗革兰阴性杆菌感染。1947年被发现，B和E可应用于临床。50年代末，开始在日本、欧洲及美国上市。80年代末，因肾毒性及神经毒性等问题逐渐被其他抗菌药物取代。剂型、成分复杂不同标示单位换算PK/PD数据缺乏不良反应待评估3.2多粘菌素的TDM近年来，随着全球细菌耐药性问题的凸显，尤其是产碳青霉烯酶的革兰阴性细菌增多及流行，临床可供选择的药物极少，多粘菌素作为一种重要的抗生素再次回到了临床一线。多粘菌素B简介多粘菌素B活性直接活性剂量静脉滴注：1.5-2.5mg/kg/d;分两次滴注1mg=10,000U吸收静脉输注1h即可达峰浓度血浆蛋白结合率重症患者78.5-92.4%；健康人55.9%Vd(ml/kg)71-194(危重症患者)透过胎盘不能透过脑脊液不能清除主要通过非肾脏途径清除，肾小管大量重吸收，给药12h后尿中检出原形药物《0.1%；半衰期12h;腹膜透析不清除，血透可少量清除，无需增加剂量。PK/PD浓度依赖型，fAUC/MIC20,AUC/MIC50液质联用方法的优点专属性强检测限低分析时间快液质联用法若被分析混合物在色谱上未分离开，可通过MS的特征离子质量色谱图分别给出它们各自的色谱图进行定性定量。具备高灵敏度，通过选择离子检测方式，其监测能力可提高一个数量级以上。使用的液相色谱柱为窄径柱，缩短了分析时间，提高了分离效果，具高度的自动化特点。混合物体内浓度低TDM报告及时性多粘菌素TDM开展的一般流程明确TDM适应人群血液采集要点何时采血血液采集要点怎样采血血样预处理及检测血样送检注意事项报告出具及解读流程1：明确TDM适应人群监测对象1重症感染患者、多重耐药、泛耐药革兰阴性菌感染的患者4产生可能与多粘菌素B相关不良反应患者3需改变多粘菌素B使用剂量的患者2老年患者、基础肾功能不良、肾功能亢进、合并使用其他肾损害药物的患者流程2：血样采集要点—何时采血？根据患者病理生理情况确定的经验性给药方案a、采用负荷剂量的患者：于1次负荷剂量后下次给药前10min内用肝素钠管采集2-3ml血测定谷浓度b、未采用负荷剂量的患者：于5-6个剂量后，下次给药前10min内用肝素钠管采集2-3ml血测定谷浓度；静滴结束后5min内抽血测定峰浓度。什么时候需要复测？1.给药剂量调整4-5个剂量；2患者病理生理情况出现异常波动；3出现怀疑多粘菌素B相关的不良反应时流程3：血样采集要点—怎样采血•采血管：肝素钠管（绿色管）•采血部位：须为给药的对侧手臂•采血时间：请护士老师记录好输液开始和结束时间，峰谷浓度采集时间。流程6：报告出具及解读长沙市第三人民医院是“湖南省感染性疾病合理用药临床医疗技术示范基地”，开展有多粘菌素的TDM流程5：血样送检注意事项有-40℃冰箱：保存30天内送样无-40℃冰箱：8小时内送检（转运箱内含生物冰）流程4：血样预处理及检测①收集、②离心、③分装、④检测多粘菌素B的TDM流程万古霉素是一种糖肽类抗生素，被美国感染性疾病协会IDSA推荐作为治疗耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的首选药物。IDSA使用指南推荐大约在第4次给药之后药物浓度达到稳态条件下进行万古霉素浓度检测。峰浓度在滴注结束后0.5-1h采样，谷浓度在再次给药前30min采样，对透析患者宜在透析结束后6h采样。3.3万古霉素的TDM万古霉素的Cmin和PK/PD具有良好的相关性1.南京医科大学附属苏州医院研究万古霉素在新生儿重症感染患者中的药动学参数和血药浓度监测对临床合理用药的指导意义，发现采用24hAUC/MIC预测临床疗效的效能和谷浓度相比无统计性差异。2.西安交通大学附属儿童医院通过建立万古霉素群体药代动力学模型，探究万古霉素Cmin和PK/PD的相关性，结果表明，万古霉素的Cmin和PK/PD具有良好的相关性。万古霉素血药浓度目标值谷浓度•10-20ug/mL•对复杂性感染（心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎）推荐15-20ug/mL峰浓度•20-40ug/mL＜10ug/mL：耐药风险增加＞20ug/mL：肾毒性风险增加检测方法：Emit®2000均相酶免疫法采血管：普通管（红管）2ml血样时间：第4剂或第5剂给药前30min采血检测药物谷浓度调整给药剂量进行结果预估