降血脂药物

降血脂药物(AntihyperlipidemicAgents)第一节前言第二节HMGCoA还原酶抑制剂第三节纤维酸衍生物第四节其它降血脂药物高血脂症指血液中胆固醇或甘油三酯增加，或脂蛋白增加高血脂症的分类高胆固醇血症HMGCoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂类药物高甘油三酯血症纤维酸衍生物类药物混合型高血脂症药物发现及临床药物HCH3CH3OOOOHOCH3CH3HCH3CH3OOOOHOCH3CH3CH3HCH3OHOOCH3CH3OOOHOHNa+HCH3OOOOHOCH3CH3NFONHCH3CH3OOOHOHOOOHOHNNFCH3CH3NCH3SOOCH3NOOOHOHFCa2+Ca2+Ca2+Na+NFONHCH3CH3OOOHOHCa2+NCH3CH3OOOHFOH(lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀RRRRRR美伐他汀(mevastatin)1976年青霉菌(Penicilliumcitricum)培养液抑制HMGCoA还原酶降低狗和猕猴的血浆胆固醇水平狗试验中引起肠形态学,停止临床土曲霉菌(Aspergillusterreus)培养液1987年,第一个上市药物1989年,药效比洛伐他汀增强一倍222(atorvastatincalcium)(rosuvastatincalcium)(pitavastatincalcium)RRSRSR(fluvastatinsodium)RS(pravastatinsodium)氟伐他汀阿伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀剂量:20-80mg剂量:20-80mg剂量:20-40mg剂量:20-80mg剂量:10-80mg剂量:10-80mg剂量:1-2mg自营诺卡菌(Nocardiaautotrophica)培养液洛伐他汀2西立伐他汀钠(Cerivastatinsodium)剂量:0.2-0.8mg与吉非贝齐合用发生横纹肌溶解症2001年8月，被撤销作用机制酶的竞争性抑制剂抑制了内源性胆固醇的合成刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降低血清LDL含量OHOCH3OHSCoAOOMOOHOH碳链母环HMGCoAHMGCoA还原酶抑制剂构效关系OHOCH3OHSCoAOOMOOHOH碳链母环HMGCoAstatins母环碳链侧链侧链的结构改造3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，手性碳原子立体构型(3R,5S)和(3R,5R)氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活性开环形式的活性比内酯好OHOHCOOMOOOH碳链母环碳链母环12345药物发现及临床药物HCH3CH3OOOOHOCH3CH3HCH3CH3OOOOHOCH3CH3CH3HCH3OHOOCH3CH3OOOHOHNa+HCH3OOOOHOCH3CH3NFONHCH3CH3OOOHOHOOOHOHNNFCH3CH3NCH3SOOCH3NOOOHOHFCa2+Ca2+Ca2+Na+NFONHCH3CH3OOOHOHCa2+NCH3CH3OOOHFOH(lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀RRRRRR美伐他汀(mevastatin)1976年青霉菌(Penicilliumcitricum)培养液抑制HMGCoA还原酶降低狗和猕猴的血浆胆固醇水平狗试验中引起肠形态学,停止临床土曲霉菌(Aspergillusterreus)培养液1987年,第一个上市药物1989年,药效比洛伐他汀增强一倍222(atorvastatincalcium)(rosuvastatincalcium)(pitavastatincalcium)RRSRSR(fluvastatinsodium)RS(pravastatinsodium)氟伐他汀阿伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀剂量:20-80mg剂量:20-80mg剂量:20-40mg剂量:20-80mg剂量:10-80mg剂量:10-80mg剂量:1-2mg自营诺卡菌(Nocardiaautotrophica)培养液洛伐他汀2西立伐他汀钠(Cerivastatinsodium)剂量:0.2-0.8mg与吉非贝齐合用发生横纹肌溶解症2001年8月，被撤销连接链的结构改造必须两个碳连接增加或减少活性下降CH2CH2,CH=CH,有活性C≡C或OCH2没有活性CH=CH，trans-活性优于cis-活性结论：碳链可以是CH2CH2,CH=CHOHOHCOOM碳链母环HCH3OOOOHOCH3CH3Mevastatin母环结构改造六氢萘环不是必需基团对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合力肝脏选择性地抑制肝脏HMGCoA还原酶，减少副作用药物脂溶性越好，越能通过被动扩散透过肝细胞膜，使药物有选择性地聚集在肝脏OHOHCOOM碳链母环HCH3CH3OOOOHOCH3CH3NCH3CH3OOOHFOHNa+NFONHCH3CH3OOOHOHOOOHOHNNFCH3CH3NCH3SOOCH3NOOOHOHF氟伐他汀钠第一个全合成的HMGCoA还原酶抑制剂消旋体cis上市,3R,5S有药理活性,3S,5R无药理活性1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血症,作为饮食和运动的辅助疗法NCH3CH3FOHOHCOONa+-第三节纤维酸衍生物肯定：降低LDL，可减少发生冠心病的危险，但TG也是冠心病的独立危险因子TG升高，冠心病临床事件及其死亡率显著增加强调有冠心病危险的病人需检查脂蛋白谱和甘油三酯丰富的脂蛋白(TRL)残粒纤维酸衍生物又叫苯氧乙酸类或贝特类显著的降低TG和升高HDL降低TG达20~50%，升高HDL达10~35%，并可增强LDL对氧化的抵抗力被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。临床药物：CH3CH3OCH3CH3OHOClOCH3CH3OOCH3OCH3CH3OHONHOClOCH3CH3OOOClCH3CH3OCH3CH3OHOClCl吉非贝齐(Gemfibrozil)氯贝特(Clofibrate)非诺贝特(Fenofibrate)苯扎贝特(Bezafibrate)环丙贝特(Ciprofibrate)纤维酸衍生物分子作用机制1996年，Schoonjans等提出纤维酸衍生物是核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体(PPARα)的激动剂第四节其它降血脂药物乙酰胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂多烯脂肪酸类胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe)胆酸螯合剂：考来烯胺(Cholestyramine)烟酸(NicotinicAcid)胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂胆酸螯合剂是阴离子碱性交换树脂临床药物：考来烯胺、考来替泊等适应症：高胆固醇血症对高甘油三酯血症无效作用机制：吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环胆固醇7α-羟化酶上调，增加胆固醇转化为胆酸。使肝细胞中胆固醇需求增加，增加LDL受体表达，这些补偿性作用可增加血中LDL的消除率，降低LDL评价：TC作用是公认的，但剂量大(3~30g/d)副作用大，患者不易耐受烟酸(NicotinicAcid)属于B族维生素小剂量可升高HDL，并降低TG，但对LDL没有影响大剂量(2-3g/d)对所有的脂质和脂蛋白都有作用是最有效的升高HDL药物，已被建议作为治疗高胆固醇血症的一线药物评价：副反应多，耐受性不好，患者难以忍受烟酸一般不单独使用，而是与其它药物如他汀类药物合用，烟酸和洛伐他汀的复方制剂（Nicostatin）已被FDA批准上市胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂CETP的功能是将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL，并将VLDL所含的TG反向转移到HDL抑制CETP可增加HDL可单独治疗或与他汀类药物联合治疗Torcetrapib(CP-529414)处于Ⅲ期临床阿托伐他汀/Torcetrapib的复方制剂处于Ⅲ期临床研究胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe)适应症：治疗高胆固醇血症可单独治疗或与他汀药物联合治疗不通过CYP450系统进行代谢，严重不良事件发生率与安慰剂相近NOFFOHOH2002年底上市，10mg片剂依替米贝的发现NOMeOMeONOOHMeONOMeOOOHOHOHHO2CONOFFOHOH乙酰辅酶A胆固醇乙酰转移酶（ACAT，小肠吸收胆固醇重要的酶）抑制剂设计目的：Sch48461Sch53695构效关系研究：体外对ACAT作用较弱但体内可有效的抑制胆固醇的吸收Sch48461在小肠壁起作用，Ⅰ相和Ⅱ相代谢形成许多极性化合物代谢与葡糖苷酸结合活性代谢物1234阻止其它位点的代谢抑制肠吸收胆固醇是Sch48461的33倍依替米贝依替米贝构效关系2-氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团4位碳上单取代活性优于双取代4位和3位碳原子的构型为(3R,4S)或(3S,4S)都有活性N-芳香基团是必需的，但苯基上的取代基对活性影响不大烃基的链长缩短或延长活性都下降，苯基被烷烃基取代活性也下降NOOHRFOHR=F,OMe1234必需的立体构型氮杂环丁酮是必需基团立体构型不是必需的碳链是必需的代谢肠道吸收，1-2h达血药浓度，半衰期为22h，80-90％通过葡糖苷酸化作用形成活性代谢物通过肝肠循环反复被运回肠道，延长了在肠内的停留时间被葡糖苷酸化后，95％以上活性代谢物存在于肠腔或小肠壁，血液中含量较少OOHOHOHHO2CONOFFOH活性代谢物合成方法NOFOFBrLDANOFOFNOFOOFBH3CBSNOFOOHFPd/C,H2NOHFOOHFPd(OAc)2,HClO4-78oC+苯醌柱层析（3R，4S）复方制剂复方适应症上市阿托伐他汀钙/磺酸氨氯地平(Atorvastatincalcium/Amlodipinebesylate)高血压、心绞痛、血脂异常2004年1月美国洛伐他汀/烟酸(Lovastatin/Niacin)降低LDL和TG水平，升高HDL水平2002年1月辛伐他汀/依替米贝(Simvastatin/Ezetimibe)高胆固醇血症2004年墨西哥、德国阿托伐他汀钙/torcetrapib高胆固醇血症Ⅲ期临床胆固醇和甘油三酯代谢途径胆汁酸结合树脂药物：考来烯胺（Colestyramine，消胆胺）考来替泊（Colostipol，降胆宁）药理作用：1．血浆TC、LDL-C2．↑血浆HDL这类药物降TC作用是公认的，但剂量大(3~30g/d)，易发生便秘等胃肠道反应，并影响脂溶性维生素的吸收，患者不易耐受。药物代谢及不良反应药物代谢除普伐他汀之外，细胞色素P450代谢不良反应：肝功能异常和肌肉毒副作用横纹肌溶解主要表现为急性、严重的肌肉组织破坏，伴有肌红蛋白尿和可能出现的肾功能衰竭与环孢霉素、贝特类降血脂药物、大环内酯抗生素、唑类抗真菌药和烟酸等合用，将增加肌肉不良反应的危险作用机制：Davis等研究认为对尼曼-皮克C1样1(Niemann-PickC1like1protein，NPC1L1)蛋白有抑制作用，NPC1L1蛋白可能是这个药物的分子作用靶点NPC1L1蛋白灭活的小鼠肠道吸收胆固醇比正常老鼠减少了86％，该蛋白缺乏使肠内HMGCoA合成酶的mRNA上调，增加肠内胆固醇的合成。依替米贝对NPC1L1蛋白灭活的小鼠胆固醇吸收没有抑制作用，但可抑制正常小鼠胆固醇的吸收高血脂症的治疗非药物治疗饮食疗法减轻体重、戒烟及运动降血脂药物治疗HMGCoA还原酶抑制剂纤维酸衍生物其它(胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂、烟酸等)