肺癌血清学标志物

LOGO联合检测高危人群肺癌血清标志物北京大学第三医院张捷LOGO厨房油烟吸烟和被动吸烟冬季取暖环境污染致肺癌高发室内装修路边烧烤环境污染致肺癌高发PM2.5肺癌的流行病学肺癌：全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤•最常见的恶性肿瘤之一，是首位死亡的恶性肿瘤；•吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟或既往吸烟人群Globocandatabase2008努力提高肺癌诊断和治疗水平，但5年生存率仍仅为13%左右，与25年前差别不大肺癌的组织学分类腺癌（30-40%）外周区域，高转移来源于分泌粘液细胞鳞癌（25-30%）中间区域，低转移来源于气道上皮细胞小细胞癌小细胞肺癌（SCLC）•占肺癌20-25%•肺部神经内分泌病变•中间区域，快速侵袭性生长•小或散在病灶，影像学难发现•诊断时多发生转移，预后差•治疗方式：放化疗为主•肿瘤分期：局限期（局限在胸腔内）广泛期（扩展到胸腔外）非小细胞肺癌（NSCLC）•占肺癌80%•治疗方式：手术治疗为主•组织学分类：大细胞癌（10-15%）外周区域，高转移肿瘤超过2.5-4cm肺癌病理发展过程肿瘤大小2mm标志物可能被检出肺癌基因启动导致死亡潜伏期约10年诊断关键点临床期约2年高危有效筛查CT筛查可发现早期NSCLC，但对SCLC并无筛查获益肺癌早期诊断面临的挑战•肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊断•如何更早的发现SCLC？通过活检确诊，但并非所有的患者均可进行活检-致死性-不稳定的临床状况-非局限性的肿瘤-错误的活检•痰细胞学检查超过15%错误判断•血清肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，创伤小，有局限性中国原发性肺癌临床诊疗流程继续随访影像学检查肺癌相关标志物检测组织病理学检查明确诊断与TNM分期排除诊断可切除性评估可切除不可切除以手术为主的综合治疗以放化疗为主的综合治疗随访复发转移门诊拟诊肺癌患者原发性肺癌诊疗规范（2011年版）肺癌肿瘤标志物胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasingpeptide，proGRP）鳞状上皮细胞癌抗原（squarmouscellcarcinomaantigen，SCC）细胞角蛋白19片段（cytokeratin19fragment，CYFRA21-1）神经特异性烯醇化酶（neuronespecificenolase，NSE）癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）肺癌辅助诊断，疗效监测，预后评估发挥重要作用美国临床生化委员会(NACB)和欧洲肿瘤标志物专家组(EGTM)推荐的常用肺癌标志物TumourmarkersinlungcancerGuideline:EGTMrecommendations鳞状上皮细胞癌抗原（squarmouscellcarcinomaantigen）SCCAg是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原，常出现于临床进展期，正常鳞状细胞内该成分不易释放入血，故正常含量极低，对肺鳞癌患者特异性较高；汗液、唾液可使测定结果增高；BodyJJ,etal.EvaluationofSCCantigenasanewmarkerforlungcancer.Cancer,1990.SCCCK19是一种酸性多肽，主要存在肺肿瘤上皮细胞质中，能被蛋白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中；CYFRA21-1在NSCLC中水平明显增高，一般认为对肺鳞癌有较高的敏感性；在治疗中CYFRA21-1下降20%认为化疗有效；浓度高比浓度低者生存期短；CYFRA21-1细胞角蛋白19片段（cytokeratin19fragment）神经特异性烯醇化酶（neuronespecificenolase）NSE是糖酵解通路中的一种酶，存在于神经元或神经内分泌组织细胞里，在细胞被破坏时释放出来；小细胞肺癌是一种能分泌NSE的神经内分泌性质的肿瘤，所以NSE用于SCLC的诊断和治疗监测有一定价值；SCLC患者在接受化疗后NSE水平较前升高提示预后不良和生存期短；PlebaniM,etal.Clinicalevaluationofseventumormarkersinlungcancerdiagnosis:cananycombinationimprovetheresults.BrJCancer,1995.NSEGRP胃泌素释放肽（pro-gastrin-releasingpeptide）GRP是27个氨基酸构成的生物活性肽，分子量2850D，可促进胃泌素的释放；存在于正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌细胞；生理学功能初始作为胃肠激素被检测•刺激胃的G细胞分泌胃泌素•参与平滑肌细胞的收缩•促进细胞间的相互作用参与上皮细胞增殖、转移和细胞扩散GRPSCLC可分泌较高水平的GRP，作为自主生长因子，以自分泌或旁分泌的形式促进肿瘤快速增长中枢神经系统迷走神经气管支气管节后纤维呼吸道平滑肌细胞副交感神经节GRPGRPGRPR肿瘤发生、增殖、血管形成和侵袭肿瘤治疗的分子靶点抑制肿瘤生长反式激活肿瘤细胞的EGFR作用机制复杂，尚未清楚PI3KAKT肿瘤细胞增殖+++GRPGRP的体内代谢PreproGRPGRPproGRP27aa未被识别的序列半衰期短血液中不稳定t1/2~2min血清或血浆样本检测多个裂解产物氨基酸链表观健康人血清浓度2-50pg/ml酰胺化内源性蛋白分解稳定前体蛋白裂解产物148aa125aa31-115,31-118,31-125aa三个亚型，检测共有31-98片段SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多100pg/mLproGRP在良性疾病中的分布0%8%0%4%0%0%13%20%52%1%10%0%10%20%30%40%50%60%健康人非感染性肺疾病感染性肺疾病消化道疾病心脏病肝硬化急性肝炎急性肾衰慢性肾衰其他疾病所有良性疾病ProGRP阳性率%(ProGRP50pg/ml)51.6%的慢性肾衰患者proGRP水平升高MolinaRetal.AnticancerRes.2005,25,1773-1778proGRP在不同肿瘤中的分布proGRP升高的百分比在SCLC中proGRP显著升高PetraStieber,Inst.F.Klin.Chemie,KlinikumderUniversitätMünchen–Grosshadern,2010proGRP临床诊断样本数（n）PlasmaproGRP（均值，pg/ml）健康者4942.5良性疾病2340.1肺癌155336.4SCLC371367.5NSCLC11656.3鳞癌5938.7腺癌4059.2未分化型NSCLC1235.2大细胞癌5290.9继发转移性癌234.3proGRP在不同疾病血浆中的水平JKoreanMedSci,2011,26:625-630.患者男性、71岁胸片：肺部异常阴影CT：左肺上叶结节状阴影PET：左肺上叶放射性摄取增高灶proGRP：59.5pg/ml两个月后增加至83.0pg/mlCASE1KyobuGeka.2012,65(12):1067-1070.手术治疗，术中活检病理检查，不支持恶性肿瘤。最终诊断：矽肺相关纤维化术后2年proGRP：58.5pg/ml肺癌外其他原因亦引起proGRP水平轻度增高患者男性、78岁，因食欲下降就诊体格检查：颈部淋巴结肿大胸片：右肺上叶高密度结节影CT：右肺上叶3.5cm结节状阴影上下消化道内镜：未见肿瘤实验室检查：LDH406IU/LCYFRA21-1，SCC，CEA，proGRP：正常CASE2支气管镜肺活检：印戒细胞腺癌（70%）+低分化腺癌（30%）IntJClinExpPathol.2012;5(2):171–174.诊断：肺淋巴瘤？诊断：原发性肺印戒细胞癌CASE3SchneiderJ.etal.Clin.Lab.2003;49:35-4269岁女性SCLC患者SCLC患者治疗中proGRP水平变化提示治疗疗效proGRPvsNSEproGRP对于SCLC局限期病变诊断的效能明显高于NSEEuropeanJournalofClinicalandMedicalOncology,2009,1(2):25-32.proGRPvsNSEproGRP对于区分SCLC-NSCLC及SCLC-良性疾病的能力高于NSEEuropeanJournalofClinicalandMedicalOncology,2009,1(2):25-32.,870,900区分SCLC-NSCLC区分SCLC-良性疾病proGRPvsNSE治疗后proGRP的降低与肿瘤直径缩小的相关性较NSE更为显著LungCancer76（2012）：439-444.118名接受化疗或化疗+放疗的小细胞肺癌患者治疗前proGRP，NSE均＞ULN对治疗的反应治疗前后肿瘤标志物水平的变化率proGRP（%）NSE（%）肿瘤直径的变化率0.50*（P0.0001）0.22（P=0.27）血清proGRP，NSE变化水平和肿瘤直径变化率相关性评价proGRPvsNSELungCancer76（2012）：439-444.118名接受化疗或化疗+放疗的小细胞肺癌患者治疗后proGRP的变化率对SCLC患者1年生存率的预测效能最佳随访1年，ROC曲线判断治疗后proGRP、NSE、肿瘤直径变化率对1年生存率的预测价值proGRPproGRP直径NSEproGRP在SCLC预后评估的价值可对高危患者进行密切的监测SCLC的生存预后与治疗前proGRP的水平存在相关性治疗前proGRP水平较高是生存不佳的独立预后因子Wojciketal.ANTICANCERRESEARCH,2008,28:3027-303464位SCLC-LD初治患者proGRP≤410ng/L，平均随访27个月proGRP410ng/L，平均随访18个月应用肿瘤标志物指导肺癌的治疗NSCLC：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药更换治疗方案治疗无效的患者可能存在：SCLC：治疗期间转化成腺癌或混合型肿瘤NSE,proGRPCEA,CYFRA21-1判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的肺癌肿瘤标志物诊断的敏感性TumorBiol2003,24:209-218TumorBiol2004,25:56-61.040206080SCLCn=167NSCLCn=687%SENSITIVITY100040206080%SENSITIVITY100SCCCYFRA21.1CEACA125NSEProGRPSCCCYFRA21-1CEACA125NSEProGRP7023523959314041556276333171863450696924201828M0M1M0M1在SCLC中，proGRP是敏感的标志物在NSCLC中，CYFRA21-1是敏感的标志物检测项目NSCLC阳性率SCLC阳性率proGRP30.0%73.0%NSE22.5%64.0%CEA55.6%53.0%CYFRA21-165.2%46.0%SCC26.7%4.5%MolinaR,etal.Pro-gastrin-releasingpeptide(ProGRP)inpatientswithbenignandmalignantdiseasescomparisonwithCEA,SCC,CYFRA21-1andNSEinpatientswithlungcancer.AnticancerRes,2005.肺癌肿瘤标志物诊断的阳性率单指标肿瘤标志物检测的局限性项目诊断患者（n）对照（n）敏感度特异度准确性CEASCLCNSCLC5425205833.23%89.56%48.72%CYRA21-1NSCLC9737630146.96%91.37%64.41%SCCNSCLC202995529.71%96.93%51.22%NSESCLC2641159343.31%90.76%61.16%proGRPSCLC88372257.08%91.69%72.64