缓控释制剂

1缓控释制剂中国药科大学吴琼珠2第一节概述一、有关缓释及控释制剂的概念广义地讲，控释制剂包括控制释药速度、部位和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。31、中国药典的定义缓释制剂(sustainedreleasepreparations)：指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能增加患者的顺应性的制剂。4控释制剂(controlledreleasepreparation)：指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能增加患者的顺应性的制剂。又称口服定速给药系统。5迟释制剂(delayedreleasepreparation)：系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。62、USP对缓释制剂及控释制剂的定义缓释(sustainedrelease)、控释(controlledrelease)、长效(prolongedrelease)等视同延释(extendedrelease)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。7调释(modifiedrelease)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂(delayedrelease)，后者即通常意义上的肠溶制剂。8缓控释制剂9二、缓控释制剂的特点1、对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人的服药顺应性。2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。3、可以减少用药总剂量。10三、缓控释制剂不足1、在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；2、缓控释制剂是基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在病理状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；3、缓控释制剂的制备成本较昂贵。11普通制剂与缓控释制剂比较项目普通剂型缓、控释剂型临床疗效较低较高不良反应较大较小血药维持时间短长AUC较大大Cmax高低Cmin低高药物载体淀粉、蔗糖、MCC等聚合物、EC、EVA等有效成份普通药物t1/2短TI小、药效时间长临床使用药量大，多次频繁给药、使用不便、安全性低药量小、给药次数少、使用方便、安全性高适用范围多用于短暂治疗普通应用于长期预防及治疗研究制造简单、粗糙复杂、精密1213四、缓释控释制剂的分类1、骨架型缓、控释制剂：包括亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。2、膜控型缓、控释制剂：包括微孔包衣片、肠溶膜控释片、膜控小片和膜控小丸等。3、渗透泵控释制剂。4、植入型缓、控释制剂。5、经皮给药系统。6、脉冲式释药系统或自调式释药系统。14第二节缓(控)释制剂的释药制备与评价一、释药原理和方法缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两种。骨架型：药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。贮库型：药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。释药原理：主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换。15(一)溶出原理Noyes-Whitney方程描述：dcADK(Cs-C)—=—————dtVh式中，K-溶出常数(K=D/V)；D-药物扩散系数；-扩散层边界厚度；V-溶出介质的量；S-溶出界面的面积。在漏槽条件下，C→0：dC/dt=KSCs16具体方法：1、制成溶解度小的盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酯。2、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐。173、控制粒子大小，药物的表面积减小，溶出速度减慢。4、将药物包藏在溶蚀性骨架中，用脂肪、蜡类等物质为主要基质制成的缓释片。5、将药物包藏在亲水性胶体物中，用亲水胶体为骨架制成的片剂。18MatrixControlled-Release主要辅料：HPMC丙烯酸树脂乙基纤维素蜡类脂肪酸类19（二）扩散原理1、透膜扩散——膜材料控制型（水不溶性包衣膜）2、膜孔扩散——多孔膜控制型（含水性通道）3、骨架材料扩散——孔道控制20药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：1、水不溶性膜材包衣如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKΔC/L释放过程可接近零级过程(若A、D、K、ΔC、L恒定)或是非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个或多个变化)。212、含水性孔道的包衣膜如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度：dM/dt=ADΔC/L释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)。223、水不溶性骨架片水不溶性骨架缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：Q=[DS(p(2A-Sp)t]1/2式中，Q－单位面积在t时间的释放量，D－扩散系数，p－骨架中的孔隙率，S－药物在释放介质中的溶解度，－骨架中的弯曲因素，A－单位体积骨架中药物含量。23利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：(1)增加粘度以减少扩散速度；(2)包衣；(3)制成微囊；(4)制成不溶性骨架片剂；(5)制成植入剂；(6)制成药树脂；(7)制成乳剂。24膜控型释药示意图聚合物缓释包衣层药物层色衣层基丸25(三)溶蚀与扩散、溶出结合药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。1、骨架系统；2、通过化学键将药物与聚合物直接结合；3、膨胀型控释骨架。26(四)渗透压原理利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。27渗透泵型片剂结构片芯：由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成；半渗透膜：外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能；释药小孔：一端壳顶用适当方法(如激光)开一细孔，又称释药孔。28渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。水渗透进入膜内的流速:dV/dt=KA(Δπ-Δp)/L式中，K-膜的渗透系数，A-膜的面积，L-膜的厚度，Δπ-渗透压差，Δp-流体静压差。若K、A、L、Δπ、Δp保持不变，则dV/dt=K’29药物通过细孔的释放速率：dm/dt=CsdV/dt=K’Cs式中，K’－常数，Cs－膜内药物饱和溶液浓度。只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物。30Osmosis-PumpControlled-Release半透膜包衣材料渗透压活性物质促渗透聚合物又称推进剂、膨胀剂（HPMC等）致孔剂其他水水31(五)离子交换作用药物游离释放：树脂＋-药物-＋X-＝树脂＋-X-＋药物＋树脂--药物+＋Y+＝树脂--Y+＋药物-X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。32二、缓控释制剂设计（一）影响制剂设计的因素：理化性质及生物学性质安全性、剂量溶解性、pKa、分配系数等吸收与代谢首过效应生物半衰期33（二）设计目标1、生物利用度：80%~120%2、释放时间、释放部位、释放速度3、峰谷比：小于或等于普通制剂34（三）剂量设计每日3次：20~40mg/次，总剂量60~120mg每日2次：30~60mg/次；每日1次：60~120mg/次；速释部分与缓释部分？35（四）剂型选择片剂（溶蚀片、骨架片、亲水凝胶片）胶囊（溶蚀、骨架、凝胶颗粒或小丸）膜包衣片、膜包衣小丸；其它：渗透泵片、树脂片、胶囊、混悬剂、微囊等36（五）缓释、控释制剂的常用辅料1、骨架型阻滞材料①溶蚀性骨架材料常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。37②亲水性凝胶骨架材料甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普(carbopol)、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖，chitosan)等。38③不溶性骨架材料有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(EuRS，EuRL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。392、包衣膜阻滞材料①不溶性高分子材料，如EC等。②肠溶性高分子材料，如醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、L和S型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。403、增稠剂增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。41一、缓、控释剂型的释药类型(一)骨架型缓、控释制剂1、骨架片(1)亲水性凝胶骨架片骨架材料：HPMC-K4M(4000cPa∙s)、HPMC-K15M(15000cPa∙s)、MC(400cPa∙s，4000cPa∙s)、羟乙基纤维素(HEC)、CMC-Na、海藻酸钠等。第三节缓、控释剂型的处方和制备工艺42(2)蜡质类骨架片由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡(carnaubawax)、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。制备工艺：①溶剂蒸发技术；②熔融技术；③药物与十六醇在60℃混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。43(3)不溶性骨架片骨架材料：乙基纤维素(EC)、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(methylacrylate-methacrylatecopolymer)等。442、缓、控释颗粒(微囊)压制片3、胃内滞留片，又称胃漂浮片实际是一种不崩解的亲水性凝胶骨架片，一般在胃内滞留达5-6h。454、生物粘附片：生物粘附高分子聚合物：卡波普(carbopol)、羟丙基纤维素(HPC)、CMC-Na等。5、骨架型小丸：工艺：旋转滚动制丸法、挤压-滚圆制丸法和离心-流化制丸法等。46举例：Matrix-type(1)Naproxen(萘普生，抗炎解热镇痛药)SRtab.Naproxen100gHPMCK4M100g乳糖25gPVP4g硬脂酸镁2g滑石粉2g47(2)Nimodipine(尼莫地平)SRtab.Nimodipine10.5%PVP600007%cros-PVP22.6%lactose10%EudragitRS10%EudragitRL29.5%Castearate0.75%48(二)膜控型缓、控释制剂主要适用于水溶性药物，通过包衣膜达到缓、控释目的。包衣液：包衣材料、增塑剂和溶剂或分散介质、致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。49目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：①乙基纤维素(EC)，商品名为Aquacoat和surelease；②聚丙烯酸树脂，商品名为EudragitL30D-55与EudragitRL30D。50(1)微孔膜包衣片包衣材料：通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。包衣液中加入如PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐作致孔剂，也可加入不溶性粉末，如滑石粉、二氧化硅等。51(2)膜控释小片：将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片(minitablet)，其直径约2~3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。(3)肠溶膜控释片：膜材料：羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、或HPMCP与EC混用等。52(4)膜控释小丸由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料；包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。53MembraneControlled-Release54Membrane-CRtypeO