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还原反应日期：2016年6月16日还原反应的定义及方法定义：在还原剂的作用下使有机物分子中增加氢原子或减少氧原子，或者两者兼而有之的反应称为还原反应。还原方法催化氢化催化加氢催化氢解化学还原金属氢化物(NaBH4.LiBH4LiAlH4)金属(Fe、Zn)非金属(水合肼、硼烷）催化氢化催化加氢（催化氢化）含有不饱和键的有机物分子，在催化剂的存在下，与氢分子反应，使不饱和键全部或部分加氢的反应，叫做催化加氢（氢化）。CCCCCOCOHCNNOOCOOH芳杂环举例说明NO2ClCONH2HClCO+H2/Pd/C50～60℃H2/Pd/CC2H5OHCOOCH2COOHCH3+催化氢化氢化还原脱去苄基C33H36N2O4M=524.65Z06ONHCHONOHOC19H24N2O4M=344.40Z07HONHCHOHNOHOPd/CH2阿福特罗（Z07）的制备常见还用于还原酰氯、硝基、炔烃、醛基、烯烃、羰基，也用于脱去氨基保护基，比如苄氧羰基（cbz)苄基常用脱去方法：催化氢解、Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2催化氢化催化剂类型还原型纯金属粉：Pt、Pd、Ni等，如骨架镍、骨架铜化合物型：氢氧化物、氧化物、硫化物如PtO2、MoS载体型：如Pt/C、Pd/C实验室一般都用载体型：5%~10%Pd/C操作注意：金属还原剂Pt、Pd、Ni一般用水保护，防止与空气接触自燃，所以减压过滤时，不能滤得太干。用量Ni：10%~15%被催化物质质量Pd/c：1%~5%被催化物质质量Pt/c：0.5%~1%被催化物质质量被氢化物的结构与性能•空间效应越大，越不易靠近催化剂，需要强化反应条件，如升高温度、增加压力、提高催化剂活性等。•分子结构不同，催化氢化的难易程度不同：酰氯＞硝基＞炔烃＞醛基＞烯烃＞羰基直链烯烃＞环状烯烃＞萘＞苯＞烷基苯＞芳烷基苯温度和压力温度和压力直接影响氢化反应的速度。举例说明：C33H36N2O4M=524.65Z06ONHCHONOHOC19H24N2O4M=344.40Z07HONHCHOHNOHOPd/CH2阿福特罗（Z07）的制备0.4MPa/30℃反应：完全脱去两个苄基，需要反应9~10h。0.4MPa/45℃反应：完全脱去两个苄基，需要反应4~5h。溶剂的极性溶剂对反应物和氢化物的溶解度能影响氢化反应速度和反应的选择性，因为溶剂的存在使反应物的吸附性发生了变化，改变氢的吸附量。溶剂的存在也会引起催化剂表面状态的改变，可使催化剂分散得更好，有利于被氢化物、氢、催化剂三者之间的接触反应。举例说明：阿福特罗（Z07)及半脱保护杂质C33H36N2O4M=524.65Z06ONHCHONOHOC19H24N2O4M=344.40Z07HONHCHOHNOHOPd/CH2经实验验证：用无水甲醇作溶剂的氢化反应速度要比无水乙醇作溶剂反应快得多。制备阿福特罗的半脱保护杂质（只脱一个苄基）HONHCHONOHOONHCHONOHOPd/CH2氢化制备条件：用异丙醇作溶剂、氢化温度30℃，氢化压力0.3MPa。溶剂的极性催化氢化的优缺点优点：反应易于控制，产品纯度较高，收率较高，三废少，在工业上应用广泛。缺点：需要使用防爆带压设备，安全措施要求高，生产成本投入高。金属氢化物还原剂NaBH4还原将酮还原为醇，由于NaBH4是碱性试剂，直接脱去溴化氢形成环氧物。福莫特罗中间体合成ONO2BrOONO2ONaBH4、水甲醇NaBH4在通常条件下不能还原羧酸、酯、酰胺、氰基和硝基，但是加入一些添加剂后还原性和选择性会增强。参考文献：JournalofOrganometallicChemistry609(2000)137–151•羧酸的还原（101BHG-D)NaBH4/AlCl3金属氢化物还原剂OHCOOHC13H16O3M=220.26OHCH2OHC13H18O2M=206.28Z02XNaBH4/AlCl3乙二醇二甲醚此还原体系能快速地把酯和羧酸还原为相应的醇，以及将腈类还原为相应的胺，但是该体系不能还原羧酸钠盐和硝基化合物。金属氢化物还原剂•羧酸的还原RCOOHNaBH4_ZnCl2THF,RCH2OHR=alkyl/arylCH3(CH2)8COOHNaBH4_I2THF,0-25℃CH3(CH2)8CH2OHCOOMeCOOHNaBH4_I2THF,0-25℃COOMeCH2OH以上两种还原体系都能直接将脂肪族和芳香族的羧酸还原为相应的醇。金属氢化物还原剂•羧酸的还原COOHO2NBOPreagentNaBH4,THFO2NOH99%COOHBOPreagentNaBH4,THFOH90%BOP试剂是六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷，别名为卡特缩合剂此还原体系的特点是：化合物中的硝基、氰基、叠氮基和酯基不受影响金属氢化物还原剂•羧酸酯的还原RCOORNaBH4/ZnCl2tertiaryamine,THF,△，2hRCH2OHR=Me,EtX=2-Br,2-SCH2Ph,4-NO2,4-OH52-98%NaBH4-ZnCl2体系在三乙胺存在的情况下具有很强大还原性，羧酸酯可以平稳的被还原成对应的醇，而在没三乙胺时，还原却很难以进行。CO2EtNaBH4-I2THF,70℃,0.5hH2OOH85℅金属氢化物还原剂•氰基的还原PhCH2CNPhCH2CH2NH291℅NaBH4-ZrCl4THF,rtPhCNNaBH4-I2THFNaOHPhCH2NH272℅金属氢化物还原剂•三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化H3COONH2OHNC10H12O2M=164.20C7H9NM=107.15C17H21ONM=255.35NaBH(CH3COO)3二氯甲烷三乙酰氧基硼氢化钠有更好的化学选择性，能够避免羰基还原为醇的副产物，可以使醛（酮）与胺“一锅”反应直接进行还原胺化，反应过程中可以加入少量的乙酸催化，若加入乙酸会产生N-乙酰基副产物，可用三氟乙酸代替，避免副产物产生，此反应也可用氰基硼氢化钠直接还原胺化，由于后处理时会产生剧毒副产物（氰化氢和氰化钠），不利于环保。金属氢化物还原剂•LiAlH4LiAlH4可还原醛、酮、酰氯、羧酸、酯、酰胺、磺酸酯、卤代烃、环氧化物、腈、亚胺、肟、叠氮、硝基化合物等。CH3(CH2)5CHO(1)LiAlH4,Et2O(2)H2OCH3(CH2)5CH2OHCOOH(1)LiAlH4,Et2O(2)H2OCH2OHC6H5CO2C2H5(1)LiAlH4,Et2O(2)H2OC6H5CH2OH+C2H5OH醛酮羧酸酯金属氢化物还原剂•LiAlH4C6H5CClO(1)LiAlH4,Et2O(2)H2OC6H5CH2OHCH3CN(C2H5)2O(1)LiAlH4,Et2O(2)H2OCH3CH2N(C2H5)2n-C7H15CN(1)LiAlH4,Et2O(2)H2On-C7H15CH2NH2酰氯酰胺腈LiAlH4还原环氧化物成醇。氢负离子优先进攻位阻小的碳原子。O(1)LiAlH4,THF(2)H2OOH金属氢化物还原剂•LiAlH4LiAlH4还原磺酸酯、卤代烃成烃。氢化铝锂还原能力很强，选择性差且反应条件要求高，主要用于羧酸及其衍生物的还原。常用的溶剂是无水THF、无水甲苯和无水乙醚，对水、酸、醇极易分解。氢化铝锂一般不还原碳碳双键。金属还原剂•铁粉还原剂铁粉还原反应原理：通过电子转移而实现的，其中铁是给电子体，被还原物首先在铁表面得到电子，再从质子给体（水、醇等）得到质子被还原。电解质：稀盐酸、稀硫酸、醋酸、氯化铵或FeCl2等水溶液。硝基化合物结构的影响：芳环上有吸电子基团时，硝基接受电子能力增加，容易被还原。芳环上有给电子基团时，硝基接受电子能力减弱，不易被还原。铁粉的影响：洁净、粒细和质软的灰铸铁屑，优于组成比较纯净的钢屑。通常使用60-100目铁粉。太粗的铁粉表面积小，反应慢；太细的铁粉，后处理困难。用量：每摩尔硝基物理论上需要2.25摩尔铁屑，实际为3-4摩尔。金属还原剂电解质的影响：微电池反应原理：电解质增加水溶液的导电性，加速铁的电化学腐蚀，反应速度加快。保持介质的pH=3.5-5，使溶液中有铁离子存在。间歇还原时，需补加电解质。常用电解质是氯化铵、氯化亚铁，用量为被还原物的10-20%，浓度在3％左右。适当增加电解质的浓度可使还原速度加快。浓度过高，则将使还原速度减慢。反应温度的影响：通常在接近反应液沸腾温度下反应。金属还原剂铁粉还原剂铁屑在酸性条件下为强还原剂，可将芳香族硝基、脂肪族硝基以及其它含氮氧功能团（亚硝基、羟氨基等）还原成氨基，将偶氮化合物还原成两个胺，将磺酰氯还原成巯基。它是一种选择性还原剂，尤其是对硝基选择性高且还原能力强，一般情况下对卤素、烯键、羰基无影响。铁粉还原剂举例说明：阿福特罗C32H34N2O5M=526.62Z04ONO2NOHOC32H36N2O3M=496.64Z05ONH2NOHOFe/NH4Cl85%的甲醇水溶液注意：铁粉用之前用稀盐酸活化，否则严重影响反应效果。金属还原剂铁粉还原生产能力强工艺成熟、简单，适用范围广副反应少产生大量的铁泥和废水反应设备不易于清洗优点缺点金属还原剂•锌粉还原锌粉的还原能力与反应介质的酸碱性有关。在不同的介质中得到不同的还原产物。锌粉可还原硝基、亚硝基、羰基、碳-碳不饱和键、碳-硫键等。酸性条件下锌或锌汞齐可使羰基还原成亚甲基,该反应称为Clemmensen（克莱门森）还原。COCH3Zn-Hg,HClCH2CH3HOCHOMeOZn-Hg,HClHOCH3MeO由于反应体系为酸性，且需加热，所以此法不适用于对酸和热敏感的羰基化合物的还原。Zn-Hg活性＞ZnHgCl2+HCl+ZnZn-Hg金属还原剂反应物中羧酸、酯、酰胺上的羰基不受影响。Zn-Hg,HClCCH2CH2COOHO甲苯,CH2CH2CH2COOH90%但对酮酸和酮酯，只能将酮基还原为羟基。CH3CCOOEtOZn-Hg,HClCH3CHCOOEtOH而对或酮酸及酮酯，则可将酮基还原为亚甲基。CH3CCH2COOEtOZn-Hg,HClCH3CH2CH2COOEt金属还原剂在Clemmensen还原条件下，孤立的碳碳双键不被还原，但与羰基共轭的双键能被还原。PhCHCHCOOEtZn-Hg,HClPhCH2CH2COOEt与酯羰基共轭PhCHCHCCH3Zn-Hg,HClOPhCH2CH2CH2CH3与酮羰基共轭如果化合物中既有硝基又有羰基，则两者均被还原。COCH3NO2Zn-Hg,HClNH2CH2CH3金属还原剂•锌粉与醋酸还原硝基锌粉与醋酸还原二卤化物脱卤H3CCH3CCNO2COOHH3CCH3CCNH2COOHH2NCNHNO2NHH2NCNHNH2NHZn/HOAcZn/HOAcBrBrC8H17OZn/HOACC8H17O(CH3)2CCH2CHCH3BrBrZn/HOACH3CCH3CH3金属还原剂•在碱性条件下还原酮成仲醇。盐酸马尼地平的中间体制备非金属还原剂•硼烷以乙硼烷B2H6的形式存在（常见有两种硼烷THF络合物及硼烷二甲硫醚络合物），为强还原剂。硼烷易将羧酸还原为醇，与酯反应极慢。硼烷还原官能团的活性大致为：羧酸醛酮烯腈酰胺环氧化合物酯O2NCOOHBH3THF.O2NCH2OH79%硼烷不还原酰氯、硝基化合物、卤代烃、砜、二硫化物。非金属还原剂•硼烷CH3CH2CO2HB2H6,THF25oC,1hCH3CH2CH2OHCHBrOCH3CH3OOHCNB2H6CHBrOCH3CH3OOHCH2NH2OOOB2H6THFOHOO羧酸腈醛酮与酯反应速度极慢非金属还原剂•将酮还原为醇阿福特罗的起始物料（Z02)制备乙硼烷遇水或者醇剧烈反应分解，反应溶剂只能是干燥过非质子溶剂(THF)。Aminoindanol：(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇，不对称手性催化剂。C15H12O4NBrC15H14O4NB