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肺癌的PD-1免疫治疗主要内容PD-1免疫检查点抑制剂的作用原理Pd-1免疫治疗的临床研究探索肿瘤的显著特征HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144(5):646-74.“十大特征”－2011基因组不稳定和突变肿瘤促进的炎症逃避免疫攻击异常细胞能量“六大特征”－2000抵抗细胞死亡诱导血管生成持续的增殖信号无限的复制能力激活浸润和转移逃避生长抑制对肿瘤的认识：“逃避免疫攻击”在“十大特征”时才更新3肿瘤治疗的革命性进展9肿瘤免疫循环受到正向/负向调节2.PD-L1与PD-1结合3.T细胞功能受到抑制1.肿瘤细胞上调PD-L1表达4.免疫应答受到抑制，肿瘤细胞实现免疫逃逸被抑制的T细胞肿瘤TCR信号1MHCPD-1PD-L1肿瘤细胞PD-1与其配体结合阻断TCR信号传导并因此阻断T细胞活化肿瘤细胞上调PD-L1表达，后者与T细胞表面的PD-1结合，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”肿瘤细胞免疫逃逸过程MHC：主要组织相容性复合体；TCR：T细胞受体RibasA.NEnglJMed2015;373(16):1490-2.BoussiotisVA.NEnglJMed2016;375(18):1767-1778.活化的T细胞1.阻断PD-1与PD-L1的结合PD-1单抗2.恢复T细胞功能PD-1TCRMHC3.肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞肿瘤抗体阻断PD-1或其配体恢复T细胞抗肿瘤活性PD-L1信号1PD-1抑制剂与PD-1结合，阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T细胞抗肿瘤活性MHC：主要组织相容性复合体；TCR：T细胞受体RibasA.NEnglJMed2015;373(16):1490-2.BoussiotisVA.NEnglJMed2016;375(18):1767-1778.强效PD-1抑制剂，恢复T细胞抗肿瘤作用从二线走向一线药物III期研究纳武利尤单抗CheckMate057CheckMate017CheckMate078帕博利珠单抗KEYNOTE-010AtezolizumabOAKAvelumabJAVELINLung200二线治疗一线治疗：单药药物III期研究纳武利尤单抗CheckMate026帕博利珠单抗KEYNOTE-024KEYNOTE-042AtezolizumabIMpower110IMpower111一线治疗：联合化疗药物III期研究纳武利尤单抗CheckMate227帕博利珠单抗KEYNOTE-189KEYNOTE-407AtezolizumabIMpower130IMpower131IMpower132IMpower150BannaGL,etal.CritRevOncolHematol.2018Sep;129:27-39.WuYL,etal.2018AACRAbstractCT114.BarlesiF,etal.LancetOncol.2018Sep21.pii:S1470-2045(18)30673-9.RyuR,WardKE.FrontOncol.2018Jul24;8:277.VillanuevaN,BazhenovaL.TherAdvRespirDis.2018Jan-Dec;12:1753466618794133.PD-L1高表达患者联合化疗获益更多TPS≥50%患者中，帕博利珠单抗+化疗vs.化疗的OSHR下降了58%KN189HR=0.4295%CI:0.26-0.68TPS≥50%患者中，帕博利珠单抗vs.化疗的OSHR下降了31%KN042GandhiL,etal.NEnglJMed.2018May31;378(22):2078-2092.LopesG,etal.2018ASCOAbstractLBA4.KN024TPS≥50%患者，帕博利珠单抗vs.化疗的OSHR下降了50%PD-L1低表达患者联合化疗能显著获益TPS1-49%患者中，帕博利珠单抗+化疗vs.化疗的OSHR下降了45%KN189KN042TPS1-49%患者中，帕博利珠单抗vs.化疗的OSHR仅下降了8%HR=0.5595%CI:0.43-0.90GandhiL,etal.NEnglJMed.2018May31;378(22):2078-2092.LopesG,etal.2018ASCOAbstractLBA4.PD-1抑制剂联合化疗具有协同作用，进一步增强抗肿瘤免疫化疗直接杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤新生抗原释放，产生更多肿瘤特异性T细胞化疗药物可调节肿瘤微环境（如清除Treg和MDSC），增强T细胞抗肿瘤效应PD-1抑制剂特异阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞识别和杀伤肿瘤细胞活性FDA批准Pembrolizumab单药用于PD-L1高表达人群的一线治疗Pembrolizumab联合化疗用于pd-l1低表达人群的一线治疗PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗相关AE：发生率较低≥二线一线CheckMate017CheckMate057KEYNOTE010OAKKEYONTE-024治疗Nivo(n=113)TXT(n=129)Nivo(n=287)TXT(n=268)Pembro2mg/kg(n=339)Pembro10mg/kg(n=343)TXT(n=309)Atezo(n=609)TXT(n=578)Pembro200mg(n=154)铂二联(n=150)TRAEs,%,所有级别61877188636681648673.4903－4级AEs8561154131635154326.653.35级AEs021111200.2PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗安全性优于化疗，治疗相关AEs发生率较低，3/4级发生率在10-20%BorghaeiH.etal.NEnglJMed.2015Oct22;373(17):1627-39.BrahmerJ.etal.NEnglJMed.2015Jul9;373(2):123-35.HerbstRS.etal.Lancet.2015Dec18.ReckM.etal.NEnglJMed.2016Nov10;375(19):1823-1833.RittmeyerA.etal.Lancet.2016Dec12.总结PD-1抑制剂作用原理PD-L1高表达的晚期NSCLC一线治疗免疫单药和免疫联合化疗获得更高的缓解率和总生存PD-L1低表达晚期NSCLC一线治疗免疫联合化疗使更多的人群生存获益PD-1抑制剂单药治疗安全性明显优于化疗厚积薄发不负众望谢谢