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肺癌免疫治疗发展简介肺癌免疫治疗的发展历程免疫检查点抑制剂是目前最成功的肿瘤免疫疗法之一目前用于肺癌免疫治疗的免疫检查点抑制剂二、肺癌免疫治疗现状从后线治疗到一线及新辅助治疗——全线覆盖二线治疗Checkmate-017、Checkmate-057、KEYNOTE-010及OAK均证实，与化疗组相比，免疫组二线治疗NSCLC的疗效及生存都有不同程度的获益，奠定了免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌二线治疗中的地位。2018年6月中国国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批准Nivolumab用于治疗标准化疗方案失败的晚期NSCLC患者。一线治疗•Keynote024•Pembro一线治疗PD-L1≧50％NSCLC显著优于化疗免疫检查点抑制剂在一线治疗中的研究也在迅速推进中。Keynote-024结果显示与一线标准含铂化疗相比，一线使用pembrolizumab治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）NSCLC患者的PFS及OS优于化疗组。Pembro一线治疗PD-L1≧50％NSCLC显著优于化疗。Keynote-042Pembro在PD-L1低表达晚期NSCLC一线治疗探索•研究结论为Pembrolizumab单药一线治疗在PD-L1≥50%人群生存获益更显著，疗效在1%～49%中也能获益，但是获益有限。KN-042ChineseDataPD-L1的表达作为一线治疗是一个非常重要的选择指标，因此NCCN指南也明确了驱动基因阴性的PD-L1≥50%NSCLC一线使用Pembro治疗。新辅助治疗•Atezolizumab新辅助用于可切除NSCLC：•这是来自一项多中心研究（LCMC3）的中期分析和生物标志物数据：49%的患者达到≥50%的病理学缓解，免疫治疗在肺癌新辅助治疗中具有很大潜力。IO在NSCLC早期治疗的探索免疫治疗的现状（二）•从免疫单药治疗到联合用药——强强联合免疫联合化疗•免疫联合化疗的理论基础免疫联合化疗：治疗NSCLC取得生存获益已得到多项研究证实这是IMpower132和Keynote189的临床研究，从不同程度上反映了在PFS和OS方面，免疫联合化疗发挥协同功效，进一步提升肺癌治疗的疗效。2018NCCN指南推荐Pembrolizumab联合化疗一线治疗晚期NSCLC。免疫联合放疗•免疫联合放疗：协同作用机理放射治疗通过上调肿瘤PD-L1和MHC-I表达，诱导免疫原性细胞死亡和驱动多克隆T细胞应答，提供了PD-1/PD-L1抑制剂联合放疗增强临床应答的可能性。PACIFIC：CCRT后Durv巩固治疗这个临床研究就是在同步放、化疗以后使用Durv单抗（PD-L1抑制剂），进行巩固治疗。结果显示，对于不可切除的III期非小细胞肺癌患者，在放化疗后，接受PD-L1抑制剂Durv单抗治疗可获得生存获益。PACIFIC研究3年OS数据更新在2019ASCO会议上，更新了PACIFIC研究3年OS数据，研究结论：PACIFIC研究三年OS更新数据强调了CRT后使用Durvalumab的长期临床获益，并进一步确立了PACIFIC方案作为这一人群的标准治疗。CRT+Durvaluamb标准治疗方案–2019NCCN指南免疫联合免疫•PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的理论依据不同免疫检查点抑制剂具有不同的作用机制，PD-l及PD-Ll抑制剂作用于T细胞的效应阶段，而CTLA4抑制剂主要针对T细胞的活化阶段，两类单抗可通过互补的机制加强抗肿瘤作用。CheckMate012：Nivo+Ipi一线治疗晚期NSCLC这个临床研究证实了nivolumab联合ipilimumab一线治疗晚期NSCLC具有良好的临床获益。CheckMate227：Nivo+Ipi一线联合治疗NSCLC可延长高TMB患者的PFS免疫联合靶向2018年在ASCO会议有关IMpower150的临床研究•把Atezolizumab抗体与化疗以及抗血管生成剂进行对比分析，结果发现，免疫联合抗血管生成剂联合化疗在晚期非鳞NSCLC一线治疗中显示更优的生存获益。但是对于一线病人来说，这个方案比较豪华。2018NCCN指南推荐Atezolizumab+卡铂+紫杉醇+贝伐用于非鳞NSCLC一线治疗。免疫治疗的现状（三）•从非小细胞肺癌延伸至小细胞肺癌——全面突破•≥2线IO治疗复发性SCLC研究•CheckMate032：免疫联合治疗显示出较好生存获益nivolumab±ipilimumab方案作为小细胞肺癌的二线治疗，在有效率以及生存率有非常好的获益。因此，2017NCCN指南推荐nivolumab±ipilimumab用于SCLC的二线治疗。Keynote028及Keynote158研究显示PD1抑制剂可延长复发性SCLC的生存时间，且优于传统小细胞肺癌标准二线化疗NCCN指南推荐nivolumab、Pembrolizumab用于SCLC的二线治疗，免疫治疗改变了小细胞肺癌二线治疗模式。一线IO单药+化疗治疗SCLC研究•IMpower133：Atezolizumab+化疗一线治疗ES-SCLCIMpower133开启首个IO一线治疗SCLC模式Atezolizumab+化疗一线治疗作为IO一线治疗SCLC有非常大的获益。因此2019NCCN指南推荐Atezolizumab+化疗用于广泛期SCLC一线治疗。免疫治疗的现状（四）CheckMate078是首个以中国人群为主的III期临床试验。与化疗相比，Nivolumab二线治疗能显著延长中国肺癌患者的总生存期，且患者耐受性好。CheckMate078研究是第一个在中国肺癌人群中显示免疫治疗获益研究，至此中国有了自己的肺癌免疫治疗数据。三、肺癌免疫治疗有关问题与思考1、免疫疗效预测标志物的选择——任重道远我们在临床上体会到并非所有的病人都能从免疫治疗获益，如何做到精准的选择尤为重要。精准的选择就是要找到一个标志物。寻找免疫标志物和靶向药不同，它的困难很大，因为涉及到免疫指标很多。PD-L1PD-L1检测也存在很多问题，比如存在空间异质性，肿瘤的一小部分能否代表整个肿瘤的整个状态？同时还存在时间异质性，因为进行治疗以后，PD-L1的表达状态会发生变化。免疫组化检测没有标准化，PD-L1免疫组化染色抗体有多种，不同抗体检测阳性一致率仅为73%-76%，都会影响到检测的结果。TMB面临的挑战另外大家关注的指标就是肿瘤突变负荷（TMB）。TMB是热门的免疫疗效预测生物标志物。TMB也有些缺点，如检测周期长，检查流程复杂，价格高，影响TMB作为Bimarker的应用。Biomarker发展的新方向2、免疫治疗的耐药——亟待解决不管是TKI还是化疗，都存在耐药的问题，免疫治疗同样也有耐药的问题。免疫耐药主要涉及肿瘤细胞、免疫细胞以及肿瘤微环境三方面，涉及多个环节，机制复杂。如何克服免疫治疗耐药？如何解决耐药的问题，是摆在我们面前很大的问题。我们可以通过联合治疗改变免疫耐受状态，或者分析病人的免疫耐药的机制，制定个体化的治疗方案，那么这可能是解决耐药的总体策略。3、免疫检查点抑制剂带来获益的同时也可能引起免疫相关不良反应(irAEs)irAE管理：早期诊断、密切监测、及时治疗4、中国肺癌免疫治疗的前景——充满挑战我们在免疫治疗的起步晚，但是发展非常快。就目前来讲，很多的临床资料属于跟踪性的，中国的突变概率比西方人要高。因此，需要研究免疫治疗模式在中国患者的可行性，寻找中国患者的免疫治疗标志物，探索中国患者的免疫耐药机制，获得中国患者免疫治疗的安全性数据，提出中国患者的肺癌免疫治疗方案。NSCLC免疫治疗跨入新时代