肿瘤免疫治疗讲座

1肿瘤免疫治疗复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科2014-06-26吴向华23肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤治疗模式，属于肿瘤生物治疗范畴。4肿瘤免疫治疗研究的历史背景：1891年:纽约一名外科医生WilliamColey用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。1940-50年代：TSTA（肿瘤特异性移植抗原）的提出。1970年代：IL-2、细胞及体液免疫抗肿瘤研究。1980年代：Steven.Rosenberg.LAK.TIL治疗黑色素瘤等肿瘤1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫•罗森伯格(SteveRosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。1985年：生物治疗概念的提出5StevenRosenbergsayshis30-yearpushforanimmune-basedassaultonmelanomaisworkingatlast62010年Dendreon公司经历15年开发，花费十亿美元的治疗性肿瘤疫苗-Provenge(sipuleucel—T)将成为首个在美国获准的治疗性肿瘤疫苗，用于治疗转移型激素难治性晚期前列腺肿瘤。78Howcanweharnesstheimmuneresponse?TumourcellpresentBrokenuptoreleaseantigensAPCAPCrecruitsTcellsabletorecognisetumourantigensTTThCTLCTLrecogniseanddestroyothertumourcellsCTLThcellseducateotherT/BcellsBAb/ADCC/cytokineattack910被动免疫治疗•单克隆抗体抗肿瘤作用机制：ApoptosisinductionComplement-mediatedcytotoxicityADCCNKMØConjugatedtotoxin/isotope11Antibody-basedimmunotherapyNameMalignancyTargetRituxanBcelllymphomaCD20HerceptinBreast,lymphomaHer-2/neuCampathB-CLLCD52ErbituxColo-rectalEGFRAvastinColo-rectalVEGFNameMalignancyTargetMylotargAMLCD33(calicheamicin)BexxarBcelllymphomaCD20(131In/90Y)12主动免疫治疗•疫苗策略-：多肽/蛋白质疫苗核酸疫苗DC疫苗•细胞治疗：肿瘤特异性CTL肿瘤诱导的APC13CompleteregressionofalargelivermetastasisfromkidneycancerinapatienttreatedwithIL-2.RegressionisongoingsevenyearslaterRosenberg(2001)Nature,411;381-414EffectivenessofmultipleantigenvaccinesPatientwithmultiplemetastaticmelanomastreatedwithtyrosinase/gp100/MARTvaccine15161717转移性恶性黑色素瘤的免疫治疗1818白细胞素介-2(IL-2)1.IL-2治疗作用?2.治疗方案如何?3.IL-2相关毒性？1919IL-2600,000or720,000IU/kg静滴15分钟，q8h，共14次休息6-9天后，继续同样治疗JClinOncol1999;17:2105–2116202021212222ORR:16%CR:6%4%获得持久完全缓解.1998年，IL-2被FDA批准治疗转移性黑色素瘤。2323IFN-a85例晚期黑色素瘤病人随机IL-24.5X106U/m2+IFN-alpha3X106U/m2对比IL-24.5X106U/m2PR:5%vs10%receivingIL-2alonevsIL-2/IFN-alpha(P=.30).IL-2(10.2months)vsIL-2/IFN-alpha(9.7months).JClinOncol1993;11:1969–1977.24242525Insummary,IFN-aimprovesresponseratesbutnotOSandcannotberecommendedfortreatmentofmetastaticmalignantmelanoma.2626Anti-CTL-A4(anti-CD152)ipilimumab(MDX-010)tremelimumab(CP-675,206)27272828ImprovedSurvivalwithIpilimumabinPatientswithMetastaticMelanomaNEnglJMed2010292930303131Ipilimumab+DacarbazineforPreviouslyUntreatedMetastaticMelanoma323233333434Mar.25,2011–TheU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)announcedtodayitsapprovalofanewtreatmentforadvancedmelanoma.----ipilimumab352008年，NaomiN.Hunder[9]单独使用免疫疗法成功治愈晚期皮肤黑色素瘤。他们采用体外激活的自体NY-ESO-1抗原特异性CD4+T细胞回输使黑色素瘤的肺部及腹腔转移灶完全消失，随访26个月未见复发。令人惊奇的是：NY-ESO-1特异性CD4+T细胞输注治疗还可诱导自身T淋巴细胞产生针对黑色素瘤其它抗原MAGE-3和MART-1的免疫反应。36ChimericAntigenReceptor(CAR)-EngineeredLymphocytesforCancerTherapy37肺癌免疫治疗系列临床研究介绍38过继免疫治疗1.特异性细胞过继免疫治疗一项随机对照临床研究（n=113）TIL联合rIL-2治疗IIa，IIIa及IIIbNSCLC3年生存率明显提高（p0.05),mOS(22.4mvs14.1m)Cancer.1996,78:244–25139404142434445抗程序性死亡-1(PD-1)*治疗晚期NSCLC的临床活性与安全性：CA209-003GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.*BMS-936558/MDX-1106/ONO-453846CA209-003：研究背景PD-1抗体：完全人源化IgG4抗人体PD-1阻断抗体对PD-1具有高亲和力；阻断PD-L1(B7-H1)和/或PD-L2(B7-DC)的结合阻断PD-1/PD-L1的相互作用使得抗肿瘤效果得以持续GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.Ribasetal.NEJM2012;366:2517-2519.47CA209-003研究背景–抗-PD1抗体的I期临床研究Topalianetal,NEJM2012;366;2443-2454.总人群可评价疗效人群有效人群（%）黑色素瘤1049426（28）NSCLC1227614（18）肾癌34339（27）抗PD-1所有治疗相关不良事件70%3/4级治疗相关不良事件14%肺1%腹泻1%自身免疫＜1%因不良事件中止治疗5%5级不良事件(肺)N=3484950515253anti-CD152单抗ipilimumab(MDX-010)5455PhaseIItrialofipilimumab(IPI)andpaclitaxel/carboplatin(P/C)infirst-linestageIIIb/IVnon-smallcelllungcancer(NSCLC).IPI+P/CP/COSCON(n=70)SEQ(n=68)PBO(n=66)Medianmo11.0111.569.99pvalue0.4290.104JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr7531)56肺癌疫苗1.蛋白疫苗：a.MAGE-A3蛋白疫苗30-50%NSCLC表达MAGE-A3抗原。JCO报道一项随机，双盲，多中心对照研究（n=182），结果显示：MAGE-A3阳性的Ib及II期NSCLC术后每３周一次计５次MAGE-A3蛋白疫苗治疗，随访２１个月，复发率明显降低（30.3％vs41.7%)JClinOncol(MeetingAbstracts)2007;25:7554.57585960MAGRIT是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估MAGE-A3癌症免疫疗法用于IB期、II期和IIA期完全切除的MAGE-A3阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。该项研究在MAGE-A3阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，数据表明，与安慰剂相比，MAGE-A3未能显著延长整个MAGE-A3阳性群体（首个共同主要终点）和未接受化疗的MAGE-A3阳性患者群体（第二个共同主要终点）无病生存期（DFS），未能达到研究的首个和第二个共同主要终点。继续推进DERMA研究，以便确定出可能从MAGE-A3癌症免疫疗法中获益的一个黑色素瘤亚组群体61ｂ．EGF疫苗：50例IIIb期及30例IV期ＮＳＣＬＣ患者接受疫苗治疗，结果年龄小于６０岁较大于６０岁的ＯＳ明显延长（15mvs7.4m,p0.001)622.肽疫苗：a.Mucin-1疫苗（Stimuvax）IIb/IV期NSCLC一线化疗获益者L-BLP25疫苗II期随机，对照研究（n=171）JClinOncol2005;23:6674–668163646566676869初步分析1239例患者，中位年龄61岁，65%的患者接受过同步放化疗，35%的患者接受了序贯放化疗。次要终点分析至疾病进展时间（TTP）和至症状进展时间（TSP）提示HR分别为0.87（P=0.053）和0.85（P=0.023），L-BLP25组略有优势。在同步放化疗亚组（806例）分析中，L-BLP25组中位OS优于安慰剂组（30.8个月对24.6个月，HR=1.12，P=0.38）.然而在序贯放化疗亚组中，实验组却劣于安慰剂组（19.4个月对24.6个月，HR=1.09，P=0.663）。L-BLP25耐受性及安全性均佳，无免疫相关不良反应的报告。上述结果提示，L-BLP25在Ⅲ期NSCLC中维持治疗的耐受性及安全性可，但并未达到主要终点。然而，同步放化疗亚组中试验组的生存临床获益却带来一线希望，提示了该药物在特定患者中可有一定的临床应用前景。70b.hTERT肽疫苗GV1001：hTERT（611-626）及HR2822：hTERT（540-548）II期临床研究（n=26），GV1001有1例完全缓解。另一项研究：TERT572Y（n=22），其中，16/22（76.2%)产生免疫反应。较未产生免疫反应者中位生存期明显延长（30.0月vs4.1月）。JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2007，25（19）：2728-273471723.肿瘤细胞疫苗：a.TGF-β2反义基因修饰的同种异基因瘤苗（Lucanix）PhaseIIStudyofBelagenpumatucel-L,aTransformingGrowthFactorBeta-2AntisenseGene-ModifiedAllogeneicTumorCellVaccineinNon–Small-CellLungCancerJClinOncol2006;24