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肿瘤的免疫疗法2015年12月6日，美国第39届总统吉米·卡特发表声明说，医生在给他做完最近一次脑部检查后，没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤转移灶或新的癌细胞。——这得益于医生给他实施了神奇的肿瘤免疫疗法。美国前总统卡特脑部癌细胞消失像一颗重磅炸弹！让世界再次聚焦PD-1/PD-L1免疫疗法。2018年10月1日，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（JamesPAlison）和日本免疫学家本庶佑（TasukuHonjo）因为在肿瘤免疫领域做出的贡献，荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。艾利森成功分离出T细胞抗原CTLA-4，发现暂时抑制CTLA-4活性，就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积。本庶佑发现了T淋巴细胞上PD-1蛋白，阻断PD-1的功能同样能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，建立癌症免疫治疗原理。（基础回顾）：根据所学知识解释哪些因素会使人罹患癌症？正常人体免疫系统通过哪些功能阻止细胞癌变的发生？你知道哪些可以治疗癌症的方法？外因：物理、化学、生物致癌因子（病毒致癌因子）内因：原癌基因和抑癌基因突变免疫监视和免疫清除①放疗、化疗和手术治疗；②靶向治疗；③免疫疗法癌症=恶性肿瘤+血癌（白血病）肿瘤（固体）=良性肿瘤+恶性肿瘤癌症发生概率（p）＝细胞分裂次数（a）×每次分裂产生突变数目（b）×突变基因是致癌基因概率(c)。资料一：CAR-T细胞是用基因工程改造的一种T细胞，其表面表达有嵌合抗原受体，即抗原结合区（简称CAR）。能直接识别肿瘤抗原（例如B细胞淋巴瘤MCL）的特异性靶抗原（如CD19），并与细胞内信号区蛋白相连，建立信号通路。CAR-T细胞免疫疗法CAR（抗原结合区）CD19（抗原）（1）某兴趣小组为研究CD19-CAR-T细胞对MCL细胞的杀伤效果，设计如下实验方案：选取4种肿瘤细胞分别与CD19-CAR-T细胞共培养12小时后，统计各组肿瘤细胞数目并计算杀伤率，结果如下表所示：①该方案是否存在问题？若有问题如何完善？②无CD19的肿瘤细胞的组别是否可以取消？为什么？③杀伤率如何计算？请列出计算式。①该方案存在的问题有两点：一、缺少未经修饰的T细胞（普通的T细胞）的对4种肿瘤细胞处理的对照组1；二、缺少未经任何T细胞处理的4种肿瘤的空白对照组2。完善方案见表2：表2对照组1对照组2②无CD19的肿瘤细胞的组别是否可以取消？为什么？表2不能取消。本组属于对照组，其结果与实验组结果对照，可以说明CD19-CAR-T细胞对肿瘤细胞MCL的杀伤效果显著提高。对照组1对照组2③各组T细胞对对两类肿瘤细胞的杀伤率如何计算？请列出计算式。（用C表示实验结束时统计到的各组肿瘤细胞数目）实验组杀伤率=（C对照组2-C实验组）/C对照组2×100%对照组1杀伤率=（C对照组2-C对照组1）/C对照组2×100%表2对照组1对照组2（2）下表是探究CD19-CAR-T细胞对肿瘤细胞杀伤机理的实验方案，请在下表中的空白处填写相应内容，完成实验方案。（IL-2、TNF-α是两种杀伤性细胞因子。）①根据该实验结果，请你对CD19-CAR-T细胞对肿瘤细胞杀伤机理提出合理的解释（假说）。②根据你的假说，设计实验方案，并写出实验思路。无CD19的肿瘤细胞CD19-CAR-T细胞①根据该实验结果，请你尝试对CD19-CAR-T杀伤肿瘤细胞的机理提出合理的解释（假说）。（假说）CAR-T通过其抗原受体（简称CAR），识别并特异性结合肿瘤抗原CD19，并与细胞内信号区建立信号通路而被激活，释放大量的杀伤性细胞因子IL-2、TNF-α，从而杀死或抑制肿瘤细胞。无CD19的肿瘤细胞CD19-CAR-T细胞②根据你的假说，可利用乙组培养液获取伤性细胞因子IL-2、TNF-α，其他所需材料自选，设计实验方案，并写出实验思路。取A、B、C、D四套相同的动物细胞培养装置，分别均加入等量的动物细胞培养液和未经CD19-CAR-T细胞处理的CD19的肿瘤细胞。A组(实验组)加入一定量的上表中乙组培养液，B组（对照组1）加入等量未接触过肿瘤细胞的CD19-CAR-T细胞培养液。C组（对照组2）加入等量未接触过CD19-CAR-T细胞的肿瘤细胞培养液。D组（对照组3）加入等量生理盐水，培养一段时间后统计各组肿瘤细胞数目并计算杀伤率。（3）在上述实验基础上，欲将CAR-T细胞免疫疗法用于临床上MCL患者的治疗，还需要进行哪些方面的研究？（写出一个方面即可）。在动物体内进行免疫治疗实验，检测对MCL的治疗效果；评估CD19-CAR-T细胞对动物体主要组织器官和正常细胞的毒理作用（合理即给分）CAR-T细胞免疫疗法是不是就无敌了？资料二：作为主要参与杀伤作用的T细胞，人体免疫系统在赋予其杀伤功能的同时，也准备了一套以PD-1/PD-L1免疫检查点为核心的“刹车”系统，以防止T细胞误伤正常细胞。正常细胞表面表达PD-L1，T细胞表面表达PD-1，一旦两者结合，T细胞就不会对正常细胞进行攻击。有些癌细胞，通过表达大量PD-L1蛋白，来结合T细胞表面的PD-1，从而实现“免疫逃逸”（T细胞抗原CTLA-4是与PD-1功能类似的另一种“刹车系统”）。吞噬细胞T细胞MHCPD-L1淋巴结PD-1T细胞的免疫平衡吞噬细胞T细胞MHCPD-L1PD-1肿瘤细胞PD-L1淋巴结肿瘤微环境PD-1PD-L1PD-1请你提出一个解决CAR-T细胞应对癌细胞“免疫逃逸”的办法。（方法）：抑制CAR-T细胞的PD-L1或PD-1的活性（单抗与之结合）增强CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤。T细胞MHCPD-L1PD-1肿瘤细胞PD-L1淋巴结肿瘤微环境PD-1PD-L1PD-1抗PD-1抗体抗PD-1抗体抗PD-1抗体杀伤肿瘤抗PD-1抗体阻断PD-1的抑制信号吞噬细胞T细胞MHCTCRB7CD28PD-L1PD-1肿瘤细胞PD-L1淋巴结肿瘤微环境PD-1PD-L1PD-1抗PD-L1抗体抗PD-L1抗体杀伤肿瘤吞噬细胞抗PD-L1抗体阻断PD-L1的抑制信号T细胞MHCPD-L1PD-1肿瘤细胞PD-L1淋巴结肿瘤微环境PD-1PD-L1PD-1抗PD-L1抗体抗PD-1抗体抗PD-1抗体抗PD-L1抗体抗PD-1抗体吞噬细胞抗PD-L1和PD-1抗体联合阻断抑制信号科学家艾利森、本庶佑等人登场了他们找到了CTLA-4、PD-1、PD-L1等抑制剂。这些抑制剂能有效，结合T细胞上的PD-1的能力，比PD-L1要强的多。能把癌细胞结合的PD-1抢回来，让T细胞恢复对癌细胞展开攻击。这种PD-1类免疫疗法药物，最大优势就是属于广谱抗癌药。对于癌症：预防是上策；筛查是中策；治疗是下策。癌症有哪些预防措施？有哪些筛查措施？不抽烟不喝酒，少吃辛辣食物，少吃滚烫食物，少吃过咸食物，少吃腌制食物，多补膳食纤维，远离环境污染，坚持锻炼身体。疫苗预防（HPV疫苗，宫颈癌疫苗）对于癌症：预防是上策；筛查是中策；治疗是下策。癌症有哪些预防措施？有哪些筛查措施？1、血液检查：可查出早期癌症，检测肿瘤标志物如：甲胎蛋白AFP。2、妇科体检中巴氏涂片：可检测早期宫颈癌，检出率约60%～70%。3、B超：利用彩色多普勒成像技术，发现器官是否有肿块及癌变。4、X线胸片：可直接显示肺部肿瘤，胸部肿瘤。5、肛门直肠指检：肛门、直肠有无肿瘤和癌变。6、胃镜和肠镜：胃肠是否有肿瘤和癌变。7、PET-CT诊断。近年来，围绕着免疫检查点分子的癌症免疫治疗研究取得了很多进展。（1）CTLA-4是代表性的免疫检查点分子，对T细胞的活化起负向调节作用。当T细胞膜表面的识别到抗原信号后，T细胞表面的CD28分子与抗原呈递细胞的B7分子结合，T细胞被激活，增殖分化形成_______________。被激活后的T细胞表面会表达CTLA-4，CTLA-4与CD28结构相似，因此________的结合会阻断活化的T细胞增殖分化及其免疫作用。这种负向调节作用可以避免因过度免疫应答而引发的______病，以维持免疫稳态。（2）癌细胞是不受机体控制能够__________的细胞。正常细胞发生癌变的根本原因是_______________。机体主要依赖细胞免疫清除癌细胞。CTLA-4免疫抑制剂能够缓解CTLA-4对T细胞的抑制作用，可用于治疗癌症，但同时也可能引起强烈副作用。受体效应T细胞和记忆细胞CTLA-4与B7自身免疫（或过敏）无限增殖原癌基因和抑癌基因发生突变（3）研究发现，癌细胞会召集大量Treg细胞进入肿瘤中，导致肿瘤生长。Treg细胞表面能持续性的表达CTLA-4，抑制T细胞活化，并使T细胞分泌IL-2的能力降低(IL-2可促进T细胞增殖）。在临床试验中，尝试采用诱导Treg细胞凋亡的方法治疗癌症，但患者的病情并没有得到改善。科研人员研究了3种细胞对T细胞分泌IL-2的影响。结果见下图：由上图结果推测，导致临床治疗效果不佳的原因是___________________。已凋亡Treg细胞导致T细胞分泌的IL-2更少，对T细胞的免疫抑制作用更强