难治性高血压

难治性高血压惠汝太，加拿大临床科学博士北京阜外医院高血压中心主任中国医师协会高血压专业委员会副主任国际心脏研究会理事，中国分会主席中国分子心脏病学杂志主编（A类核心期刊）2011-3-3高血压患者诊断：1）有无继发原因2）靶器官损害：有、无，程度3）携带的其他心血管危险因素4)合并其他疾病高血压治疗领域存在3个问题亟需解决：1)提高血压达标率，2）顽固性高血压的诊断、治疗,3）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能、结构、代谢改变，进一步减少心血管病风险难治（顽固）性高血压定义•除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，≥3个降压药(包括一个利尿剂)，有效剂量、足时（4-8周）后，血压仍140/90毫米汞柱,或糖尿病、肾病患者仍高于130/80毫米汞柱为难治性高血压。•难治性高血压可分为三种情况：（1）收缩压不达标（最多），（2）舒张压不达标，（3）收缩压/舒张压均不达标。近来有人认为：≥4个降压药，血压不达标，可以诊断为难治性高血压。Uncontrolledhypertension不是resistanthypertension的同义词1）没有控制的高血压（Uncontrolledhypertension）包括真正难治性高血压，也包括哪些依从性差，降压药量、种类不足，血压未达标的患者。2）难以治疗的高血压（difficult-to-treat:hypertension）需要2个以上的降压药才能把血压降至160/100mmHg难治性高血压存在5大悬而未决的问题1）患病率？没有确切的数据；没有控制的高血压：老年与肥胖是最常见的危险因素，越来越多（50年代婴儿潮出生的人正进入老年队伍）难治性高血压会越来越多。2）原因、发病机制不明：特别难治性高血压的遗传因素，目前一无所知。明确原因有助于更有效预防或治疗，长期临床治疗。3）目前关于难治性高血压药物治疗的建议，都是经验性的。由于这类患者携带多种危险因素，伴有多种疾病（呼吸睡眠暂停，糖尿病，慢性肾病，动脉硬化疾病），已用多种药，常常被传统的临试验排除。缺乏系统的2-4个药联合治疗的临床效果研究。4）预后？估计会比较差，靶器官损害？5）治疗方案是经验性的，无循证医学的证据。成功治疗会获益？降压治疗可能会改善预后，但，目前缺乏以容易控制的高血压为对照组的研究结果。一，患病率？NHANES：慢性肾病者，血压控制在130/80mmHg只有37%；伴糖尿病，仅有25%血压控制在130/85ALLHAT研究：入选33000;47%女性,35%黑人,19%西班牙裔,36%伴糖尿病。5年随访研究降压药血压不达标率1-2个51%2个34%≥3个27%50%以上需要3个或以上降压药。Framingham研究：舒张压达标率90%（90mmHg）,收缩压达标率49%（140mmHg）老年人收缩压达标率更差。二，排除假性难治性高血压9类影响血压达标的因素1）老年（75岁），2）左心室肥厚，左心室储备功能差，降压速度要慢-加重冠心病。3）肥胖([BMI]30kg/m2):特别舒张压更难控制（肥胖激活RAA系统，脂肪细胞释放促分泌物，刺激醛固酮释放（Hypertension.2005;45:356；ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids.2002;67:163ProcNatlAcadSciUSA.2003;100:14211）4）合并慢性肾病（血清肌酐≥1.5mg/dL）5)合并糖尿病6）钠摄入量太大二，排除假性难治性高血压9类影响血压达标的因素7）黑人8）居住在东南方（地域）9）遗传危险因素：上皮钠通道(ENaC)β/γ亚单位（BMCMedicalGenetics.2005;6:4）CYP3A5酶(11β-羟类固醇脱氢酶2型)：代谢皮质醇、皮质酮，特别在肾脏；CYP3A5等位基因(CYP3A5*1)与黑人收缩期高血压相关，携带此等位基因的患者高血压难治。三.诊断路径：（一）排除假性难治性高血压1，血压测量技术问题：袖带太窄，量出的血压偏高；2，降压药依从性不好，种类、剂量、服药时间不够；3，白大衣高血压4，生活因素：1）肥胖：需要较大的降压药量（肥胖造成高血压及难治性高血压的机制：排钠障碍,交感活性增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活）2）高盐摄入（特别眼敏感患者：老年，黑人，慢性肾病患者三.诊断路径：（一）排除假性难治性高血压4，生活因素：3）酒：（1）成人，每周30个酒（每个酒的定义为10-14克酒精，比重0.8，50度），高血压风险升高12%-14%（JHypertens2005;23:737–743）；（2）肝脏转氨酶高的患者，血压难以控制（两年随访）（ActaMedScand.1980;207:245–251）；酒伤肝。（3）戒酒：24小时监测收缩血压下降7.2mmHg，舒张压降低6.6mmHg，高血压患病率从42%降到12%（Hypertension.1999;33:653–657）饮酒后4-6小时，血压降低，之后血压升高，SBP可达1805，药物因素（老年，糖尿病，慢性肾病更危险）：1）镇疼药，荟萃分析发现NSAIDs平均增加动脉压5.0mmHg；NSAIDs与选择性COX-2抑制剂，减弱几类降压药的疗效：利尿剂，ACEI，ARB，β阻滞剂；2）拟交感胺：滴鼻剂，减肥药,安非他命-样兴奋剂,莫达非尼（新中枢兴奋药物，与咖啡因、安非他明、哌甲酯等传统的中枢兴奋类药物相比,有起效快,毒副作用小,无依赖性等优点,有望取代哌甲酯成为治疗嗜睡症的首选药物）3）口服避孕药，4）激素类，5)中药：麻黄，甘草，6）红细胞生成激素三.诊断路径：排除假性难治性高血压（续）三.诊断路径：(二)排除继发性高血压1.继发性高血压比想象的多：解决认识问题，提高警觉•有人在三级甲等医学中心检查4429例顽固性高血压患者，发现10%为继发性高血压，60岁以上的难治性高血压患者中17%为继发性高血压（AndersonGHJr,etal.JHypertens1994;12:609-15）阜外医院青年难治性高血压309例住院患者病因分析青年顽固性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。比率原发性高血压185例59.9%继发性高血压占124例40.1%肾动脉性高血压88例28.5%主动脉缩窄13例4.2%原醛9例2.9%肾实质高血压5例1.6%Liddle综合征3例1.0%其他原因3例1.0%未分类3例1.0%其他原因：1例白大衣高血压，1例柯兴氏，1例肾素瘤未发表资料，2010（2002-2008年，16-30岁，平均年龄24.0±5.2岁）三.诊断路径：(二)排除继发性高血压（至少10%）•引起难治性高血压的4类常见疾病：1）梗阻性呼吸睡眠暂停:低通气指数（AHI）10-15/分;（间断缺氧，交感激活，NO降低，氧自由基高），2）肾实质病（血清肌酐1.6mg/dl的患者占3%；慢性肾病患者血压达标率不到16%，1.5mg/dl(133mmol/L)时，3个药很难使血压达标3）原醛（占10%？）:血压180/110的高血压中13％是原醛，难治高血压中占20％4）肾动脉狭窄（动脉硬化、大动脉炎、肾动脉肌纤维发育不良）:若患者有闪电式肺水肿的表现，是两侧肾动脉狭窄的证据。少见的继发性高血压原因1）嗜铬细胞瘤2)Cushing’s综合征，3)甲亢，4)主动脉缩窄，5)颅内肿瘤。提示继发高血压线索1）年轻人高血压：年龄30岁，无肥胖;2）突发高血压;3）恶性高血压;4）血压控制后，又突然恶化;5）严重难治性高血压;6）有其它提示继发性高血压的线索。继发性高血压特点：一般血压较高（160/100毫米汞柱以上）；多数难治。分泌盐皮质类固醇分泌糖皮质类固醇肾上腺性激素肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，儿茶酚胺激素。原醛比率中国高血压3.4亿全部高血压中约6.1%为原醛2000万1期高血压2%2期高血压8%（SBP180-179，DBP100-109）3期高血压13%（SBP180,或DBP110）难治性高血压17%-23%高血压患者自发低血钾与利尿剂诱发的低血钾：非常常见。肾上腺孤立瘤：在普通人群中月2%；（报告范围1.1-10%）原发性醛固酮增多症原醛诊断程序：1,临床提示2,生化证据3,影像定位左侧肾上腺增生，主动脉钙化左侧肾上腺腺瘤分泌盐皮质类固醇分泌糖皮质类固醇肾上腺性激素肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，儿茶酚胺激素。GRA-嵌合基因突变髓质-嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤：新的检查方法1.嗜铬细胞瘤分泌37种升压物质（本例AII高）；2.Meta-NE，Meta-E：基本上不受药物影响，不受是否发作的影响3.24小时尿儿茶酚胺,尿VMA淘汰4.扫描定位：131碘-间碘苄胍，18-F-多巴胺-PET，奥区肽-PET5.激发试验，抑制试验，一般不再做了。检查顺序：先生化：功能确定，再影像：定位•CT（B超，MRI）•123I/131I-MIBG•下腔静脉插管分段抽血测定血浆CA水平•正电子发射示踪X线体层扫描（PET）尽管在40多年前就已证明，血浆儿茶酚胺代谢产物“变肾上腺素与变去甲肾上腺素”是在肿瘤细胞内生成后释入循环中的，但人们一直认为由循环中的去甲肾上腺素与肾上腺素(嗜铬细胞瘤细胞释放)转化而来。因此，对这些代谢产物在嗜铬细胞瘤的诊断中的重要价值没有引起足够的重视[EndocrPatho.2003.14(3):193-212；AnnNYAcad.Sci.2002,970:29-40]。嗜铬细胞瘤：生化诊断的误区嗜铬细胞瘤：阵发性高血压50%,低血压，体位性低血压PNMT:苯乙醇胺氮位甲基移位酶COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶异位嗜铬细胞瘤女，39岁，阵发性高血压、低血压11年，诊为原发性高血压，因心脏杂音在XX医院诊为瓣膜心脏病来我院换瓣，检查心瓣膜无疑常。临床症状：高血压12年，药物疗效差血生化检查：参考值范围血AngII1935pg/ml(立位)53-115pg/ml血钾4.46mmol/L3.5-5.5mmol/L血PRA0.01ng/ml(立)1.9-3.9ng/ml血醛固酮正常CT：腹主动脉右侧（右肾下极以下水平）占位参考值血NE7.64ng/ml0.1-0.5ng/ml尿NE1212ug/24h15-18ug/24h尿NMN2282ug/24h0-1464ug/24手术后病理诊断腔静脉旁嗜铬细胞瘤5.5×4×3.5cm，局灶侵入包膜，少数血管内见肿瘤细胞，不除外恶性可能。临床随访：手术后血尿生化检查：恢复正常。NMN（变去甲）MN对照（µg/24h）人数324324平均值±标准差294±267152±114最小值41最大值1374715患者（µg/24h）人数77平均值±标准差4376±25911426±1956最小值225549最大值91135934NMN（变去甲）MN对照（µg/24h）人数324324平均值±标准差294±267152±114最小值41最大值1374715患者（µg/24h）患者人数77平均值±标准差4376±25911426±1956最小值225549最大值91135934阜外经验：变肾上腺素、变去甲肾上腺素诊断嗜铬细胞瘤（2005.12—2009.2）基因突变引起的继发性高血压7个导致嗜铬细胞瘤的致病基因8个导致盐敏感高血压的致病基因单基因遗传性高血压1.家族性高醛固酮血症І型（FHI）2.家族性高醛固酮血症Ⅱ型（FHⅡ）3.先天性肾上腺皮质增生（CAH）1）11β-羟化酶缺乏症2）17α-羟化酶/17，20裂解酶缺乏症4.盐皮质类固醇受体突变导致妊娠加重的高血压5.拟盐皮质类固醇过多症（AME）6.与肾脏有关的基因突变导致的高血压：1）Liddle氏综合征2）假性低醛固酮血症Ⅱ型（Gordon综合征）7.嗜铬细胞瘤1）多发性内分泌肿瘤（MEN）2）Von-Hippel-Lindau综合征3）遗传性神经纤维瘤病（VonRecklinghansen氏病）继发高血压发病年龄血浆肾素活性醛固酮K＋遗