第七章-海洋生物活性物质

第七章海洋生物活性物质1海洋的极端环境234567第一节概述海洋生命活性物质海洋生命活性物质特点：种类繁多结构新颖含量低活性强8海洋生物活性物质分类：1，按结构分：脂类糖肽氨基酸类萜大环内酯9甾体烃、醚、苷聚醚生物碱102，按功能分：抗肿瘤、抗心脑血管疾病、抗病毒、抗氧化、免疫调节等。11一、抗肿瘤活性物质（一）膜海鞘素DidemninB：第一个进人临床试验的海洋抗肿瘤天然产物。1，来源2，生物活性①膜海鞘素可抑制RNA、DNA、蛋白质的合成②非竞争性的结合至棕榈酰蛋白硫酯酶③对多种模型的肿瘤均有较强的活性。3，缺点1213（二）海兔素1415（三）苔藓虫素分离自海洋苔鲜虫门的Bugulaneritina，它有20多种类似物。最早发现其对鼠P388淋巴性白血病细胞有强的抗肿瘤活性，后来发现在体内外对多种实体瘤及白血病均具有较强的抗肿瘤活性。1617（四）其它化合物生物碱大环内脂甾体类等18二、抗心血管病活性物质心脑血管病抗心血管物质分类来源生物19（一）多糖类1，海藻多糖2，海参多糖3，贝类多糖4，海星多糖5，硫酸软骨素6，壳聚糖20（二）多不饱和脂肪酸类多不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacids)，又称高度不饱和脂肪酸(HUFA)如ω-3系（属亚麻酸类）的廿碳五烯酸(eicosapentenoicacid，EPA)、廿二碳六烯酸(docosahexenoicacid，DHA)，其特有的生物活性，远大于ω-6型（属亚油酸类）的脂肪酸。21（三）肽类及氨基酸1，肽类：①芋螺毒素②海蛇毒素③海葵毒素④章鱼毒素222，氨基酸：①褐藻氨酸(Laminine)②牛磺酸(Taurine)23（四）其它化合物海洋生物毒素西加毒素麝香鞘毒素蓝斑环鞘毒素石房蛤毒素海免毒素河脉毒素24三、抗菌、抗病毒活性物质1，来源2，类型25（一）来自海绵的抗菌、抗病毒活性物质1，阿拉伯糖苷类（Arabinoside）：①阿糖胞苷(cytosinearabinoside,Ara-C)是目前治疗急性白血病的最主要的药物之一。26②阿糖腺苷（adeninearabinoside,Ara–A）Ara–A是美国已批准使用的抗病毒药物中唯一天然存在的化合物272，倍半萜氢醌化合物：avarol及其氧化产物avarone是一类新型倍半萜氢醌化合物，具有抑制HIV逆转录酶活性，并且对病毒装配和释放也有阻断作用。28293，胍基衍生物：AcarnidinesA、B、C304，生物碱类：dragmacidinF315，环二氧类：5α，8α-环二氧化合物326，甾醇硫酸盐33（二）来自海藻的抗菌、抗病毒活性物质1，类型2，结构特征341，羊栖菜多糖是从羊栖菜全藻中提取得到的一种水溶性多糖，主要由褐藻胶和褐藻多糖硫酸酯组成。352，Halitunal363，糖脂含磺酸的糖脂（5）～（8）37（三）来自海兔的抗菌、抗病毒活性物质1，卤代倍半萜类衍生物（chamigrene)382，糖蛋白aplysianinE具有抗菌和抗肿瘤的双重活性，分子量约250KD。39（四）来自其它海洋生物的抗菌、抗病毒活性物质1，珊瑚二萜内酯化合物BriantheinsV（1）、Y（2）和Z（3）402，海鞘：Didemnins413，海洋微生物：己内酰胺化合物CaprolactinsA和B424，轮海星CrossasretosidesB和D43四、海洋生物活性物质开发利用前景1，利用价值大2，开发潜力大3，开发势头大44第二节活性多肽1，活性肽2，功能453，活性肽分类：①天然活性肽②蛋白酶解活性肽③人工合成活性肽464，人类对活性肽的获得方式①是从天然生物体中直接提取天然活性肽。②是在消化过程中产生的。③是通过化学方法、酶法、重组技术合成的475，分布：活性多肽广泛分布于各种海洋生物体中48一、抗肿瘤肽（一）来自于海鞘的抗肿瘤肽1，ulithiacyclamide492，didemninA和didemninB50（二）来自于海绵的抗肿瘤肽类环七肽化合物cryostatin651（三）来自于海兔的抗肿瘤肽环肽dolastatin1-18其中dolastatin3、10、15的生理活性进行了深入的研究。5253二、抗菌肽抗菌肽(Antibacterialpeptides，ABP)54（一）鲎素和鲎试剂鲎素55鲎试剂56（二）鱼精蛋白鱼精蛋白是一种球形碱性蛋白1，分类：①单鱼精蛋白：碱性氨基酸只有Arg。②双鱼精蛋白：除Arg外含有His或Lys。③三鱼精蛋白：除R外，含有H和K。572，抗菌特点：①pH值适用范围广②有较高的热稳定性③杀菌效果迅速④抑菌范围较广583，抗菌机理①破坏细胞壁②破坏细胞的能量转化和营养物质的吸收594，鱼精蛋白在食品中的应用①安全的天然食品防腐剂②价格较贵：价格：215元/公斤60(三)来自于海绵、海鞘以及海洋微生物的抗菌肽1，环状缩醛肽：MassetolideA和Viscosin来源：（1）假单胞杆菌属菌株（2）管状蠕虫612，多肽类的抗生素BogorOlA活性：（1）抑制万古霉素耐药肠道球菌(VRE)和（2）抑制青霉素耐药金黄色葡萄球菌(MRSE)62三、降血压肽高血压病理机制631，血管紧张素转换酶①导致心脑肾的损害②导致左室肥厚③催化具有血管舒张作用的缓激肽水解。642，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）主要的药理作用抑制ACE活性减少血管紧张素II的生成减少缓激肽的水解导致血管舒张血容量减少血压下降653，天然降血压肽①鱼贝类中主要为3~11肽的ACE抑制肽。②从天然食物中分离的降血压肽的降压效果没有合成药物明显，但其无毒副作用③对血压正常的人没有降血压作用。66四、抗氧化肽生物衰老生物衰老原因：①自由基学说②遗传程序学说③内分泌功能减退学说67①辐射诱导自由基的形成：②热诱导③单电子氧化还原(fenton反应)H2O→hvH·＋·OH＋eaq-(C6H5COO)2→△2C6H5COO·→·C6H5+CO2Fe2++H2O2→Fe3++·OH+OH-68O2·－：溶解氧辐射形成·OH：水、H2O2接受辐射形成H2O2：2O2·－+2H+→H2O2+1O21O2：3O2的激发态，无自旋限制L-O.L-O-O.L-O-OH69活性氧自由基、脂质过氧化产物的危害1，脂质过氧化导致蛋白质聚合。2，终产物丙二醛导致蛋白质分子交联3，降低质膜流动性。4，导致膜蛋白功能损伤。5，促进动脉粥样硬化过程中蛋白质聚合物的形成。70抗氧化肽（一）肌肽1，肌肽N-beta-Alanyl-L-histidine：水溶性二肽，主要存在于海洋动物的肌肉和脑中，由β-丙氨酸和L-组氨酸在肌肽合成酶作用下合成。712，蛋白质羰基化和非酶糖基化①蛋白质羰基化使蛋白质功能丧失，导致细胞和组织功能紊乱，最终出现机体病理生理改变和加速衰老过程。72②蛋白质非酶糖基化（Maillard反应）非酶糖基化(nonenzymaticglycation,NEG)73糖基化终产物AGEs的作用①交联蛋白②免疫细胞渗透组织的能力和防御能力下降③能引起遗传物质发生许多与衰老有关的变化743，肌肽的抗氧化机理①直接结合自由基②与糖基结合，抑制AGEs产生。③抑制蛋白质的羰基化。④与糖基化蛋白结合，形成肌肽化蛋白，经溶酶体降解。⑤螯合金属离子，抑制fenton反应。⑥缓冲能力：维持细胞环境PH值在生理PH值附近。⑦供氢、供电子能力，维持铁二价状态，抑制铁催化脂氧化75（二）、谷胱甘肽1，谷胱甘肽762，功能：①清除自由基。②保护红细胞功能免受氧化剂损伤③抑制体内过氧化脂质反应。77（三）水产动物蛋白酶解抗氧化肽蛋白酶解产物获得抗氧化活性肽。对鱼肉蛋白及鱼皮胶原明胶进行酶解。使食物具有抗氧化、抗衰老功能。78第三节活性多糖多糖是生命体的重要组分多糖在生命中的重要作用79一、海洋活性多糖的种类与结构（一）海洋植物多糖海藻中多糖占藻体干重的50%以上。1，细胞壁多糖2，细胞内储存多糖803，细胞间粘多糖结构通式为：（己糖醛酸-己糖胺）n，n在30到250之间814，常见海藻活性多糖褐藻糖胶（Fucoidan）功能：具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循环、解毒、抑制白细胞及抗肿瘤和抗HIV等作用82（二）海洋动物多糖海洋动物多糖主要由粘多糖组成。1，硫酸软骨素(ChondroitinSulfateA)功能：具有降低血脂、抗动脉样硬化和抗凝血作用，对心肌细胞有抗炎、修复作用832，壳聚糖功能：有增强机体免疫力和调节人体生理功能，如，明显降压、降脂、降糖、抗凝等作用。84（三）海洋微生物多糖(1)杂多糖mtan(2)中性杂多糖marinactan85二、海洋活性多糖的生物活性（一）免疫调节功能1，多糖类物质具有广谱的免疫调节活性，并能通过免疫调节作用发挥抗肿瘤、抗病毒等功能。2，促进淋巴细胞和巨噬细胞增殖。3，提高巨噬细胞吞噬能力。4，激活补体。5，促进细胞因子分泌，加强体液免疫。86（二）抗病毒1，红藻多糖2，我国海藻活性多糖87（三）抗肿瘤1，刺参粘多糖2，羊栖菜多糖883，微藻硒多糖将亚硒酸钠通过微藻生物转换，获得有机硒多糖89（四）抗凝血1，植物抗凝血多糖：大部分海藻硫酸多糖具有抗凝血、溶血栓的功能。902，动物抗凝血多糖：①肝素②硫酸软骨素③海星粘多糖91三、活性多糖的构效关系构效关系药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一。92（一）多糖的组成与活性关系1，活性多糖物种组成区别：①褐藻②红藻③微生物2，多糖取代基与生物活性93（二）多糖的分支度与活性关系分支度（degreeofbranch）分支度对多糖活性的影响94（三）多糖分子量与活性关系和分子量相关的活性因素分子识别分子结合范围限制95（四）多糖溶解度与活性关系（五）多糖高级结构与活性关系96第四节ω-3多不饱和脂肪酸与人体健康密切相关的PUFAs主要有两类:①ω-3PUFAs②ω-6PUFAs97一、EPA和DHA的生理功能（一）改善心血管的功能1，增强机体的血脂代谢能力，保持血管畅通，使血管更清洁。2，延缓血栓形成，抑制动脉粥样硬化形成。98（二）对神经系统作用Life’sDHAHEALTHY·BRAIN·EYESHEART99（三）抗肿瘤作用1，主要表现为：降低癌症发病率，减少癌症死亡率。2，对多种癌症有较好的抑制作用100（四）抗炎症作用机理为增强生物机体免疫能力101二、EPA和DHA的生物来源1，海藻类和冷水鱼类中含量高。2，鱼类中DHA高于EPA.3，藻类、贝类（除扇贝）中EPA高于DHA。4，基因工程技术异源表达。102第五节其他海洋生物活性物质一、大环内酯类化合物1，大多具有抗肿瘤和细胞毒活性2，最有药用开发前景的是苔藓抑素13，另一类大环内酯：除疟霉素(aplasmomycin)103二、萜类活性物质1，萜类2，海洋萜类化合物主要来源于海洋藻类、海绵和珊瑚动物，包括单萜、倍半帖、二萜、二倍半萜、呋喃帖等类型1043，倍半帖化合物抗微生物活性物质manoalide药理研究表明，该化合物有良好的镇痛、抗炎活性，是磷脂酶A2(PLA2)的强效不可逆抑制剂，能干扰磷脂膜释放类二十烷酸(eicosanoid)类物质，因而有望成为治疗由PLA或eicosanoid引起的皮肤病的新药，目前该药正在进行临床研究105三、皂苷类活性物质1，皂苷2，分布和活性106四、生物碱类活性物质1，生物碱2，MycalamideA具有抗p388白血病细胞活性。紫色吡啶生物碱dercidin,抑制白血病等活性。107五、聚醚类活性物质1，许多海洋毒素都属于聚醚化合物2，短裸甲藻毒素(brevetoxinB)，该化合物是一个特殊的C50聚醚，与陆地微生物产生的聚醚抗生素不同108