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药物化学MedicinalChemistry药化教研室丛蔚1第一章绪论Introduction1.什么是药物？2.什么是药物化学？23.如何学好药物化学？药物(Drug)：是人类用来预防、治疗、诊断疾病或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。包括天然药物、合成药物和基因工程药物等。国家食品药品监督管理总局(CFDA,ChinaFoodandDrugAdministration)美国食品药品监督管理局(FDA,U.S.FoodandDrugAdministration)31.什么是药物？药物分类按来源分类天然产物药物：红霉素合成药物：阿司匹林生物制品：疫苗、胰岛素中草药按治疗方向分类抗菌药、抗高血压药、抗肿瘤药……其他处方药、非处方药(OTC)4化学药物的质量要求安全急性毒性、长期毒性、三致试验(致癌、致畸、致突变)、成瘾性有效大样本、多中心、随机对照、双盲、临床试验稳定原料药、制剂可控杂质的种类和含量可控、代谢途径可控5药物名称通用名奥司他韦化学名(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐商品名达菲6药物名称国际非专有名(INN)又称为通用名，由国家或国际命名委员会命名。INN通常指有活性的药物物质，而不是最终的药品。例如：通用名为奥司他韦，最终的药品为磷酸奥司他韦(奥司他韦的磷酸盐)。化学名由国际纯粹和应用化学联合会(IUPAC)和国际生物化学联合会(IUB)制定的命名规则命名。商品名由新药开发者在制定，具有专利性。同一个药品因生产厂家不同会有很多商品名。奥司他韦有达菲、奥尔菲、可威等。7Medicinalchemistryconcernsthediscovery,thedevelopment,theidentificationandtheinterpretationofthemodeofactionofbiologicallyactivecompoundsatthemolecularlevel.——IUPAC药物化学是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物的作用方式的一门科学。——国际纯粹与应用化学联合会2.什么是药物化学？8研究对象天然产物药物合成药物研究内容解释药物作用机制(药物作用的靶点)研究构效关系(药物化学结构和活性之间的关系)通过先导化合物的发现、优化和改造研发新药实现药物产业化药物化学的研究对象和内容9其特征是从动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物。(1925,吗啡)例如发现某些天然的和合成的有机染料和中间体，用于致病菌的感染治疗。(1932,百浪多息)1899年，阿司匹林上市。药物化学的发展历程1.发现阶段(1880s-1930s)10年代天然物的分离、结构阐明、合成年代重要合成药物发明1921胰岛素分离取得纯品1924硝酸甘油Nitroglycerin1925吗啡的化学结构得以阐明1927帕马喹Pamaquine1926通过光照获得VitD1931丁卡因Tetracaine1928VitC分离出纯品1932海索比妥Hexobarbital1932从睾丸中分离出第一个雄性激素1933磺胺柯定Sulfachrysoidine1933VitC全合成成功1936磺胺Sulfanilamide1936分离出皮质激素并确定化学结构1945氯喹Chloroquine1937VitA全合成成功1945甲硫氧嘧啶Methylthiouracil1939VitB1结构阐明、全合成成功1964甲基多巴Methyldopa1940发现青霉素并分离得到纯品1967可乐定Clonidine1944奎宁全合成成功1967乙胺丁醇Ethambutol1944链霉素分离得到纯品1969格列本脲Glibenclamide1947发现氯霉素并阐明其结构1970甲氧苄啶Trimethoprin天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表11逐渐了解到一些药物的化学结构与活性的关系，发现了某类型药物呈现类似的药效都具有共同的基本结构，提出了药效团(Pharmacophore)的概念，指导简化改造天然产物的化学结构。二十纪初，Ehrlich提出受体理论，提出了著名的药物只有结合后才可起效的论断，被认为是现代化学治疗(Chemotherapy)和分子药理学(MolecularPharmacology)的始点。Langmiur后来用电子等排概念(Isosterism)解释有机化学和药物化学中的构-性和构-效关系。药物化学的发展历程1.发现阶段(1880s-1930s)12特点是：合成药物的大量涌现；内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定；酶抑制剂的临床应用。抗生素和药物发展的“黄金时期”青霉素(1943)、链霉素(1944)、金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、万古霉素(1956)、卡那霉素(1958)分子药理学和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。药物化学的发展历程2.发展阶段(1930s-1960s)13药物的研究与开发遇到了困难：•一方面，由于许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，因而仍按以前的方法与途径研究开发，人力物力不仅有巨大的耗费，而成效并不令人满意；•另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸、致癌和致突变试验，从而增加了研制周期和经费。药物化学的发展历程3.设计阶段(1960s后)14药物靶点药物靶点药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。1.受体是体内激素和神经递质所作用的生物分子，通过作用在细胞间实行信号转导。2.酶是一种维持生命正常运转的重要催化剂。3.离子通道研究较为成熟的包括Na+、K+、Ca2+、Cl-等离子通道。4.核酸是生命过程中的重要的化学物质。以核酸为靶点的药物主要是抗肿瘤药和抗病毒药。15DNA2%激素和分泌因子11%核受体2%离子通道5%酶28%未知7%受体45%16已上市药物的靶点统计分布药物设计药物设计是将药物的研究和开发过程，建立在科学合理的基础上计算机辅助药物设计(ComputerAidedDrugDesign,CADD)•1964年Hansch以及Free-Wilson几乎同时提出了定量构效关系(QSAR)的研究方法。Z-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇17•定量构效关系研究的篷勃开展，对于解析作用机理和新药设计起着日益重要的作用。用计算机图形学技术、结合X-射线结晶学和定量构效关系的研究，发展成三维定量构效关系(3D-QSAR)。ENZYMESUBSTRATEactivesite18药物设计20世纪90年代初发展的组合化学(CombinatorialChemistry)方法，快速大量合成新化合物，并运用高通量筛选枝术，大大加快了新药寻找过程。新药研发的艰巨性为了开发一个具有发展前途的新的活性物质，平均：•实验测试10000个合成或天然化合物；•耗资十数亿美元；•历时十年；•……19药物设计药物化学是药学领域各学科的领头学科有机化学分析化学生物化学生命科学(医学、病理学、微生物学、基因组学)药物化学药理学药物代谢动力学药事管理学毒理学临床药学药物分析学药剂学20药学打好基础有机化学、分析化学、生理学、生物化学认真听课、做好笔记•做好笔记：每一章节的重点内容•重视药物的分类：通常按治疗方向、作用靶点、结构类型等分类•理解基础上记忆•课后勤复习，复习勤动笔3.如何学好药物化学？21思考题填空题：•化学药物的质量要求为、、、。•某个药品的盒子上印着“磷酸奥司他韦”、“达菲”等字样。则奥司他韦是该药品的名；达菲是该药品的名。简答题：•列举药物作用的四大类靶点，每一类请列举一个具体的药物靶点和代表药物。22