胰岛素抵抗与2型糖尿病心血管疾病的防治1

胰岛素抵抗与2型糖尿病心血管疾病的防治邹大进上海第二军医大学附属长海医院概述糖尿病不仅是一种慢性代谢性疾病，而且是一个日益增长的公共卫生问题。现状：“三高”、“三低”、“三不”。因为糖尿病所付出的代价(WHO)DM者死亡率比普通人群高2-3倍。DM者心脏病卒中比普通人群高2-3倍。DM者失明率比普通人群高10倍。DM者下肢坏疽比普通人群高20倍。DM致肾脏病死亡占肾脏病死亡的第二位BalkauB&EschwëgeE.Diabetes,ObesityandMetabolism1999;1:S23–S31.2型DM患者死于心脏病的危险增加2－3倍无糖尿病者糖尿病患者死于冠心病的相对危险度43.532.521.510.502型糖尿病和冠心病：致死性/非致死性心梗发生率05101520253035404550NoDM,NoMINoDM,MIDM,NoMIDM,MIDM-diabetesmellitusMI-myocardialinfarction7年心肌梗死亡发生率3.5%18.8%20.2%45.0%P0.001P0.001Non-DiabeticDiabeticNEJM339:229-234,1998n=1304n=69n=890n=169ATPIII(2001)将糖尿病视为CHD等危症.DiabetesDyslipidemiaHypertensionObesityType2Diabetes,complexdisease20205010Diabetes+otheroneDiabetes+othertwoDiabetes+otherthreeOnlyDiabetesType2Diabetes,dysmetabolicsyndromeIGT人群Stop-NIDDM研究中IGT人群合并高血压：43.8%(未知者占50%左右）合并脂代谢异常：71.3%(未知者占85%左右)合并高胰岛素血症：70%J.LChiasson1998DiabetesCare胰岛素抵抗---概念定义：正常剂量胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态形式：胰岛素敏感性降低胰岛素反应性降低胰岛素敏感性及反应性降低胰岛素抵抗与胰岛素抵抗综合征20世纪30年代初胰岛素抵抗1988年（Reaven）X综合征1991年（Defronzo）胰岛素抵抗综合征1995年（Stern）共同土壤学说1997年（Zimmet等）代谢综合征多代谢综合征胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）中心性肥胖运动减少前胰岛素↑微量白蛋白尿纤维蛋白原↑小儿密LDLPAI-1↑TG↑BP↑IGT、DMHDL↓高胰岛素血症胰岛素抵抗Dysmetabolicsyndrome:WHOworkingdefinition(1998)Type2diabetes,IGTandinsulinresistanceOtherconditions:Hypertension(BP140/90mmHg)Dyslipidemia(TG1.7mmol/L)Centralobesity(Waist86cm;BMI28)Microalbuminuria(20-200g/min)胰岛素抵抗的流行病学正常人群中的发生率为20%，无代谢紊乱的超重人群中可达40%。2型糖尿病患者有胰岛素抵抗占83.9%，糖耐量低减者占65.9%，有高血压占58.0%，高胆固醇血症者占53.5%，在高尿酸血症中占88.1%。早期在胰岛ß细胞代偿功能良好时可有高胰岛素血症，这可能加速动脉粥样硬化的发生。胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病患者中Haffneretal.InsulinsensitivityandacuteinsulinresponseinAfrican-Americans,non-Hispanicwhites,andHispanicswithNIDDM.TheInsulinResistanceAtherosclerosisStudy.Diabetes1997,46:63-69HaffnerSM等于1997年，微小模型，479名不同人种的2型糖尿病病人的胰岛素敏感性，结果：人数Ins敏感百分数非西班牙裔1646.8%~17%西班牙裔1624.0%~4.9%非洲裔美国人1826.0%~6.5%非肥胖的糖尿病患者胰岛素敏感者比率亦不高，为3.9-9.7%。提示2型糖尿病病人IR的发生率很高。胰岛素抵抗可出现于疾病的较早期---葡萄糖耐量低减和高危情况的阶段IGT与糖尿病中的胰岛素抵抗:相同血浆胰岛素水平下的葡萄糖代谢速度050100150200(mg/m2/min)正常IGT2型糖尿病KoltermanOGetal.JClinInvest.1981;68:957-969.钳夹胰岛素敏感性胖、瘦人群的葡萄糖利用糖尿病组、IGT组与对照组0100200300400肥胖非肥胖2型糖尿病对照组IGT瘦组葡萄糖代谢速度(mg/min/m2)胰岛素浓度(U/mL)10100100010,000KoltermanOGetal.JClinInvest.1981;68:957-969.胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管并发症发生率30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病(T2D)糖耐量低减(IGT)血糖代谢受损正常糖代谢胰岛素抵抗与细胞功能LeslieRDG等，《糖尿病发病的分子机制》；1997；第22章；P131~156大血管并发症是致T2D死亡的主要原因，必须早期预防；且仅仅降低血糖是远远不够！，必须同时控制心血管病危险因素2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相应的细胞功能126mg/dL患糖尿病的年数AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.危险因素和并发症微血管病变眼睛肾脏神经大血管病变缺血性心脏病周围血管病变中风足高血压吸烟凝血功能障碍血脂异常炎症高血糖胰岛素抵抗—动脉粥样硬化遗传因素环境因素胰岛素抵抗多种动脉粥样硬化危险因素动脉粥样硬化心血管事件及死亡危险性AdaptedfromReaven.PhysRev1995;75(3):66-79.尿酸冠心病遗传因素胰岛素抵抗环境因素高胰岛素血症PAI-1/CRP游离脂肪酸低密度LDL糖耐量下降甘油三酯HDL胆固醇血压胰岛素抵抗和冠心病的关系0246810121212-1515LowHigh高胰岛素血症与冠心病危险性升高有关:Quebec心血管研究CHD比数比总胆固醇/HDL胆固醇比率Despretal.NEnglJMed.1996;334:952-957空腹胰岛素(µU/mL)无缺血性疾病史的2103位男性随访5年空腹血清胰岛素水平与周围动脉硬化有关颈动脉内膜-中膜增厚，为糖尿病患者亚临床动脉粥样硬化的标志。胰岛素敏感性与颈总动脉内膜-中膜厚度呈负相关。胰岛素水平与踝/肱动脉收缩压指数(反映下肢动脉粥样硬化)之间呈负相关。在指数0.8时，空腹血胰岛素水平增高较指数=1.0者高出47%，而与2h血胰岛素水平无关。胰岛素抵抗与脑卒中相关胰岛素抵抗或高胰岛素血症与缺血性脑卒中有关。赫尔辛基警察中高胰岛素血症与脑卒中相关。在1069名非糖尿病人中，主要与肥胖有关。但是空腹胰岛素水平越高，疾病的风险度也越大。高胰岛素血症通常出现在冠心病发生之前。动脉粥样硬化发生中与胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关连的其它机制尚有：直接作用：增加血管壁基质，平滑肌细胞增生和移行，内皮NO产生减少，动脉平滑肌细胞和巨噬细胞LDL受体活性增加间接作用如：高血压，HDL降低，TG升高，LDL升高，餐后高甘油三酯血症，PAI-1升高，糖耐量减低伴有肥胖，促发内皮功能异常。胰岛素刺激内皮和平滑肌细胞生长AdaptedfromStout.Insulinandatheroma:29-yrperspective.CopyrightTheAmericanDiabetesAssociation.ReprintedbypermissionfromDiabetesCare,Vol.13:631-654,1990内皮细胞平滑肌细胞0510Cells/Platex1050101001,00010,000胰岛素(U/mL)胰岛素促进培养的主动脉平滑肌细胞增生(meanresponse±SEto5%serum)对照胰岛素050100150P0.20P0.0005胰岛素提高培养的内皮和平滑肌细胞DNA水平(mean±SEM)IncorporationofH-ThymidineIntoDNA(%Control)胰岛素抵抗和冠状动脉疾病严重度的相关性AdaptedfromBressleretal.Insulinresistanceandcoronaryarterydisease.Diabetologia.1996;39:1345-1350,withpermission.1996bySpringer-Verlag胰岛素介导的葡萄糖代谢下降(胰岛素抵抗)与狭窄冠脉数相关（动脉粥样硬化）13位体重、血压正常的健康个体用血管成形术记录的冠脉病变(CAD),10位年龄和体重相匹配的对照者01020304050600123狭窄冠脉数胰岛素介导的葡萄糖代谢(mol/kgFFM/min)(r=0.480,P0.05)胰岛素抵抗内皮功能障碍加速动脉粥样硬化的发生心血管疾病2型糖尿病IGT高胰岛素血症-细胞失代偿微血管并发症中心性肥胖高血压血脂异常纤溶系统异常多囊卵巢综合征CusiK,DiabetesCare,2000糖尿病的治疗目标短期目标：控制代谢紊乱，从而控制症状长期目标：防止或延缓慢性合并症的发生提高生活质量延长寿命（保证儿童及青少年患者正常生长发育）血糖控制对糖尿病大血管并发症的作用药物DM例数结果UGDP1027不确定DIGAMI620有益DCCT(T1)1569可能有益VAH153不良效果UKPDS3867可能有益TitanicStoryCusi,2000胰岛素抵抗和高胰岛素血症２型糖尿病中心性肥胖高血压TGHDLPAI-1纤维蛋白原脂毒性减少心血管疾病?糖尿病控制目标（亚洲-太平洋地区2型糖尿病政策组，2002年）理想尚可差血浆葡萄糖mmol/l空腹4.4~6.1≦7.07.0非空腹4.4~8.0≦10.010.0GHbA1C%6.56.5~7.57.5血压mmHg130/80130/80~140/90≧140/90BMIKg/m2男2527≧27女2426≧26总胆固醇mmol/l4.5≧4.5≧6.0HDL-Cmmol/l1.11.1~0.90.9甘油三酯mmol/l1.52.2≧2.2LDL-Cmmol/l3.02.5~4.04.0高血糖脂毒性胰岛素抵抗甘油三酯/胆固醇高血压体重纤溶系统血管保护评价抗糖尿病药物疗效的新标准相似的HbA1C体重增加较少低血糖发作较少在对超重病人强化控制中,与磺脲类或胰岛素相比，格华止组具有：并且，在格华止组病人中观察到空腹血浆胰岛素的减少，且维持于整个随访期。UKPDS-血糖控制研究任何糖尿病相关终点12%p=0.029糖尿病相关死亡10%p=0.34所有原因死亡6%p=0.44心梗16%p=0.052微血管并发症25%p=0.0099在第12年发生白蛋白尿33%p=0.000054在所有强化治疗组HbA1C净下降0.9%，可减少下列危险：UKPDS-血糖控制研究ResultspresentedbytheUKPDSgroup,EAPDS34thcongress,Barcelona.September10-11,1998