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血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析广东省食品药品监督管理局审评认证中心2013.1•适用范围血液制品：特指各种人血浆蛋白制品人血白蛋白人免疫球蛋白/特异性人免疫球蛋白凝血因子类制品人血白蛋白•采用低温乙醇蛋白沉淀法和巴氏灭活病毒工艺制备。已在临床使用多年，质量、安全性、有效性能够有效控制。•从1995年版《中国药典》开始一直收载，已有多家生产企业的制品批准注册，包括进口注册制品。药学专业审评要点1.证明性文件2.原料血浆来源及检验3.原辅材料4.生产工艺5.质量分析研究和标准6.制剂处方7.制造检定记录、制检规程和复核检定结果8.稳定性试验考察和有效期确定9.内包装材料1.证明性文件•血液制品的生产文号•GMP认证证书•进口制品应提供国外监管当局批准上市的证明性文件•原料血浆的来源证明•生产中使用的主要原辅材料来源证明•内包装材料的注册证明性文件等。2.原料血浆来源及检验•投产的原料血浆必须为合法来源并经过检验检疫国内生产企业应提供采浆站证明性文件国外企业应提供血浆来源于非疯牛病疫情地区/国家的证明没有国家监管部门的特殊许可，生产企业不可以自行采购外来的组分血浆（如组分IV或V）作为投产的起始原料本企业在生产其它血液制品过程中制备的血浆组分IV或V（符合药典标准且在规定的有效期内）可以用于投产。3.原辅材料•提取纯化过程中使用的缓冲液配制试剂至少为分析纯•制剂处方中使用的缓冲液配制原料及辅料须为药用标准•生产过程中使用的重要试剂应符合药用标准要求•助滤材料、滤芯材料等应提供来源证明和质量标准•灭活过程使用的保护剂须符合药用标准。4.生产工艺常规/通用的Cohn氏低温乙醇沉淀法，血浆组分经不同的乙醇浓度、温度、蛋白浓度和离子强度、pH值调节进行分级/分层纯化，压滤或者连续离心法进行液相/固相分离法。•不同分离阶段工艺控制的完整性、工艺参数设置合理性•生产过程中是否严格控制无菌操作5.质量分析研究和标准•包括原液、半成品、成品，通常采用药典标准和方法进行分析检测。企业注册标准不得低于药典标准要求。•检测方法验证:采用非药典方法，需要提供验证资料，并在制检规程附录中注明详细的检测方法学和操作规范。6.制剂处方•通常含有辛酸钠（乙酰色氨酸）等保护剂•液体剂型为主，偶有冻干制剂。•蛋白浓度通常为5%、10%、20%、25%；•蛋白含量通常为每瓶2.5g、5g、10g、12.5g，少数进口制品20g。7、制造检定记录、制检规程和复核检定结果•应提供连续三批制品完整的制检记录，生产过程应严格执行GMP要求•检验记录•制造检定规程8.稳定性试验考察和有效期确定•应提供三批制品加速稳定性和长期储藏条件下的稳定性试验研究结果•考察项目是否全面，规格是否有代表性，关键点是否进行全检，结果是否符合标准限定要求，超出预定效期3~6个月是否仍然符合标准要求9.内包装材料•通常为I型玻璃瓶，丁基胶塞，铝塑封盖•应提供内包材的证明性文件。人免疫球蛋白特异性人免疫球蛋白•采用低温乙醇蛋白沉淀法、巴氏灭活病毒工艺（低pH孵放法）结合纳米过滤病毒工艺制备，已在临床使用多年，质量、安全性、有效性能够有效控制。•从1995年版《中国药典》开始一直收载，已有多家生产企业的制品批准注册，目前不允许国外制品进口。药学专业审评要点1.证明性文件2.原料血浆来源及检验3.原辅材料4.生产工艺5.质量分析研究和标准6.制剂处方7.制造检定记录、制检规程和复核检定结果8.稳定性试验考察和有效期确定9.内包装材料1.证明性文件•血液制品的生产文号和GMP认证证书•已批制品的名称和规格•原料血浆的来源证明•生产中使用的主要原辅材料来源证明2、原料血浆来源及检验•为合法来源•每份原料血浆的采集、运输、保存等应符合原料血浆的质量控制要求。•投产的原料血浆必须经过检验检疫特异性人免疫球蛋白，应符合抗体效价的规定（不低于10IU/ml）没有国家监管部门的特殊许可，生产企业不可以自行采购外来的组分血浆（如组分II）作为投产的起始原料本企业在生产其它血液制品过程中制备的血浆组分II（符合内控质量标准且在规定的效期内）可以用于投产3、原辅材料•提取纯化过程中使用的缓冲液配制试剂至少为分析纯•制剂处方中使用的缓冲液配制原料及辅料须为药用标准•生产过程中使用的重要试剂等应符合药用标准要求•助滤材料、滤芯材料等应提供来源证明和质量标准•灭活过程使用的保护剂须符合药用标准•制品中的保护剂应为药用来源且符合药用标准4、生产工艺常规/通用的Cohn氏6+9低温乙醇沉淀法，血浆组分经不同的乙醇浓度、温度、蛋白浓度和离子强度、pH值调节进行分级/分层纯化，压滤或者连续离心法进行液相/固相分离法。生产过程中不得加入防腐剂或抗生素。•提供特定工艺步骤灭活去除病毒效果的验证研究结果。参考中检所目前可以开展的病毒灭活工艺验证指示病毒•伪狂犬病毒，PRV；DNA病毒•呼肠孤病毒Reo-3；RNA病毒•水疱口腔炎病毒，VSV；•脑心肌炎病毒，EMCV；•猪细小病毒，PPV；RNA无包膜•猿病毒，SV40；DNA无包膜病毒•鼠逆转录病毒，X-MuLV；Xenotropicmurineleukemiavirus•小鼠脑脊髓炎病毒，GDVVII5.质量分析研究和标准•包括原液、半成品、成品，通常采用药典标准和方法进行分析检测。企业注册标准不得低于药典标准要求。•检测方法验证：采用非药典方法，需要提供验证资料，并在制检规程附录中注明详细的检测方法学和操作规范。6.制剂处方•通常含有甘氨酸（麦芽糖、蔗糖）等保护剂•液体剂型为主，偶有冻干制剂•蛋白浓度通常为5%（静注）或者10%（肌注）•人免疫球蛋白（肌注）制剂蛋白含量通常为每瓶300mg或者500mg•特异性人免疫球蛋白制剂规格通常为每瓶100IU、200IU或500IU•静注人免疫球蛋白制剂通常为每瓶2.5g或者5g7.制造检定记录、制检规程和复核检定结果•制造检定记录：应提供连续三批制品完整的制检记录，生产过程应严格执行GMP要求，自检和复核检验应符合标准要求。8、稳定性试验考察和有效期确定•应提供三批制品加速稳定性和长期储藏条件下的稳定性试验研究结果。•超出预定效期3~6个月是否仍然符合标准要求。•目前批准上市产品通常为2-8℃避光保存有效期36个月。9.内包装材料通常为I型玻璃瓶，丁基胶塞，铝塑封盖。应提供内包材的证明性文件。凝血因子类制品•凝血因子类制品主要有人纤维蛋白原、人凝血因子VIII、人凝血酶原复合物，属于血液制品中的高风险制品。•通常采用冷沉淀、组分I或者新鲜血浆，经离子交换吸附，PEG沉淀法或者其它工艺生产。病毒/去除灭活工艺主要是S/D灭活联合干热法。•产品为冻干制剂，已有多家生产企业的制品批准注册，目前不允许国外制品进口。1.证明性文件•血液制品的生产文号和GMP认证证书•已批制品的名称和规格•原料血浆的来源证明（提供采浆站证明性文件）。•生产中使用的主要原辅材料来源证明2.原料血浆来源及检验•每份原料血浆的采集、运输、保存等应符合原料血浆的质量控制要求。•投产的原料血浆必须是合法来源并经过检验检疫•由于凝血因子易失活，血浆有效期不超过1年。•尽可能缩短冷沉淀的保存期。•注意融化操作的控制条件，防止凝血因子失活。没有国家监管部门的特殊许可，生产企业不可以自行采购外来的组分血浆（如冷沉淀、组分I）作为投产的起始原料。本企业在生产其它血液制品过程中制备的冷沉淀或者血浆组分I（符合内控质量标准且在规定的效期内）可以用于投产。3.原辅材料•提取纯化过程中使用的缓冲液配制试剂至少为分析纯•制剂处方中使用的缓冲液配制原料及辅料应为药用标准•生产过程中使用的重要试剂等应符合药用标准要求•灭活过程使用的去污剂应有符合安全控制要求的对应标准•制品中添加的辅料应为药用来源且符合药用标准。4.生产工艺•常规为冷沉淀离心法分离，低温乙醇沉淀，酸沉淀，弱阴离子交换/吸附纯化，PEG沉淀，冻干•生产过程中应严格控制无菌操作•注意除菌过滤步骤的设置及合理性，过滤后滤膜完整性检查等•提供特定工艺步骤灭活去除病毒效果的验证研究结果及灭活条件控制。•离子交换层析材料应有耐用性研究资料，并确定废弃或者更新的控制要求。5.质量分析研究和标准•包括原液、半成品、成品，通常采用药典标准和方法进行分析检测。企业注册标准不得低于药典标准要求。•检测方法验证：如果采用非药典方法，需要提供验证资料，并在制检规程附录中注明详细的检测方法学和操作规范。6.制剂处方通常为冻干制剂，含有组氨酸、甘氨酸（甘露醇、赖氨酸、肝素、蔗糖）等保护剂注意保护剂用量的合理性。7.制造检定记录、制检规程和复核检定结果•应提供连续三批制品完整的制检记录，生产过程应严格执行GMP要求。8.稳定性试验考察和有效期确定•应提供三批制品加速稳定性和长期储藏条件下的稳定性试验研究结果•超出预定效期3~6个月是否仍然符合标准要求•目前批准上市产品通常为2-8℃避光保存有效期36个月9.内包装材料•通常为I型玻璃瓶，丁基胶塞，铝塑封盖应提供内包材的证明性文件谢谢！广东省食品药品监督管理局审评认证中心2013.1