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LIFE•HOME肝病医学知识讲解北京京科肝泰医院独家制作药物性肝损伤及围手术期肝损伤医学知识肝脏的功能对糖，蛋白质，脂肪，维生素，激素等物质代谢分泌胆汁，帮助消化食物和吸收营养成分帮助血液凝结：血液中几乎所有的凝血因子都由肝脏制作清楚血液中的废物和毒物，帮助机体对抗感染药物性肝病定义：指由药物或其代谢产物所引起的肝脏损害。国际共识意见对药物导致的肝脏损害采用统一的术语：肝损伤，根据用药后肝功能异常情况，将肝损伤定义为血清ALT或总胆红素升高至正常值上限2倍以上，或AST、ALP和总胆红素同时升高，且有一项超过正常值上限2倍以上。流行病学全球药物不良反应中，药物性肝损伤发生率为3%-9%，根据我国多中心急性药物性肝损伤住院病历调查结果显示，我国急性药物性肝损伤发病率上升，其发病率占黄疸住院患者的2%-5%，占急性敢衰患者的15%-30%，占非病毒性肝炎的20%-50%。分型急性药物性肝损伤慢性药物性肝损伤肝细胞损伤型胆汁淤积型混合型药物性肝损伤机制物各种药物所致肝损伤发病机制和个体易感因素差异很大，但发病类型可分为中毒性肝病和免疫介导性肝损伤两种。在大多数情况下，导致肝损伤的因素和确切机制并不明确。药物性肝损伤机制物中毒性肝损伤：主要是药物的直接毒性所致。与药物过量或体内蓄积中毒有关，具有剂量依赖性，可预测性，潜伏期短的药物反应特点，如环磷酰胺，对乙酰氨基酚，白消安，四氯化碳等。药物性肝损伤机制物免疫介导性肝损伤：是机体对药物的反应，而不是给药剂量或药物及其代谢产物的化学结构，具有非剂量依赖性，不可预测性。药物性肝损伤机制物免疫介导性肝损伤发生机制有两种，即特异性药物代谢反应和免疫应答反应。药物性肝损伤机制物在药物性肝损伤发生机制中，目前认为能促进药物性肝损伤发生及其严重性的因素，还包括药物剂量，疗程，血药浓度，年龄，性别，同时存在的代谢异常或特异体质，其他药物的使用，环境因素及肝脏基础疾病。致肝损伤常见药物抗结核药异烟肼，利福平，乙胺丁醇，比嗪酰胺，对氨基水杨酸当药物性肝损伤发生时，大多数学者认为，抗结核治疗出现轻度至中度转氨酶升高时，不伴有肝炎表现不需停药以下任一情况出现需停药：转氨酶异常超过5倍；转氨酶异常，伴炎症，胆红素升高，肝功异常伴发热，皮疹，关节炎，嗜酸性细胞增多。致肝损伤常见药物化疗药种类繁多，一般联合使用致肝损伤常见药物烷化剂氮芥，烷基磺酸盐，亚硝基脲，三氮悕类这类药物总体上肝毒性小，即使肝功改变也相对安全致肝损伤常见药物亚硝基脲类卡莫司汀，莫罗司汀，肝毒性发生率可高达26%，链脲毒素肝毒性发生率15-67%致肝损伤常见药物分子靶向性吉非替尼，厄洛替尼，伊马替尼，拉帕替尼，索拉替尼，苏尼替尼这类药物的肝毒性为中度，肝功能大多为轻度异常。致肝损伤常见药物抗代谢药物阿糖胞苷，5-氟尿嘧啶，6-巯基嘌呤，硫唑嘌呤，6-硫鸟嘌呤，甲氨蝶呤，吉西他滨这类药物有多重多样程度各异的肝毒性，一般认为肝毒性较大，会预防保肝。致肝损伤常见药物抗肿瘤抗生素阿霉素，柔红霉素，米托蒽醌，博来霉素，丝裂霉素，普卡霉素，更生霉素这类药物的肝毒性较大，转氨酶升高，其中普卡霉素毒性最大，100%转氨酶升高致肝损伤常见药物抗肿瘤抗生素阿霉素，柔红霉素，米托蒽醌，博来霉素，丝裂霉素，普卡霉素，更生霉素这类药物的肝毒性较大，转氨酶升高，其中普卡霉素毒性最大，100%转氨酶升高致肝损伤常见药物其他抗肿瘤化疗药物包括纺锤体抑制剂，如长春碱，紫杉醇等，均以肝酶异常为主要表现，各酶异常发生率为20%左右；拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷，伊立替康，托普替康等，均以胆红素和转氨酶升高为主要表现，发生率为25%。铂制剂，如顺铂，卡铂，标准用量肝损伤率不高，可发生剂量依赖性一过性肝损伤。化疗药肝损伤小结化疗药物无论单独使用或者联合使用都有可能发生肝毒性，表现为肝功异常。肝功改变进一步导致药物的代谢异常，引起其他肝脏以外的毒性。肝毒性时的剂量调整大多是经验性的，临床科根据经验检测化疗药物的肝毒性，并作合理的调整，并应加强护肝措施，改善患者肝功能，将抗癌与护肝统一起来。围手术期肝损伤肝胆手术肝介入治疗麻醉药肝脏缺血再灌注围手术期肝损伤肝胆手术肝切手术胆道手术围手术期肝损伤胆道手术1病人肝外胆管不同程度的梗阻，胆汁不能排入肠内，淤积肝内；2梗阻程度加重，肝内胆管进行性扩张，肝细胞变形坏死，胆管周围炎性反应或纤维组织增生；3梗阻性黄疸时内毒素增加，内毒素直接造成肾小管，肾皮质坏死，同时刺激大量炎性介质。围手术期肝损伤肝脏介入手术TACE：将导管选择性或超选择性插入到肿瘤供血靶动脉，以适当的速度注入适量的栓赛剂，使靶动脉闭塞，引起肿瘤组织的缺血坏死。使用抗癌药物或药物微球进行栓塞可起到化疗性栓塞的作用，称为TACE。围手术期肝损伤肝脏介入手术TACE对正常肝细胞的损伤主要为：1.肝组织血流下降，肝动脉栓塞时肿瘤血供下降90%，但周围组织血供也下降35-40%，虽可通过肝内侧的发展而恢复，但肝癌患者大多数合并肝炎或肝硬化，这一动作科引起细胞变性坏死，胆汁淤积导致术后肝功损害。围手术期肝损伤肝脏介入手术TACE对正常肝细胞的损伤主要为：2.化疗药物及栓塞剂的毒性作用。围手术期肝损伤麻醉药物麻醉对肝血流及肝氧供的影响：目前临床常用的麻醉药：氟烷，安氟烷，异氟烷，地氟烷等，均对肝血流及肝氧供造成影响。使肝血流量减少，肝脏缺氧。对于有基础肝病的患者，这种肝血流量减少，极为有害，甚至发生爆发性肝衰竭。同时麻醉药物对交感神经的影响，会引起继发性肝血流减少。围手术期肝损伤麻醉药物肝损伤分型1.麻醉后约20%的病人引起轻度肝功能紊乱，临床上以ALT,AST.GST等肝酶升高为主，这与麻醉药的还原代谢，以及产生自由基和脂质过氧化作用有关。2.麻醉病人术后引起爆发性肝衰竭，与麻醉药的氧化代谢和自身免疫反应有关。围手术期肝损伤肝脏缺血再灌注IRI肝脏对缺血缺氧甚为敏感，在缺血一定时间后，肝脏的结构功能必然受到损害，当血流恢复后，肝损伤会更为严重，即肝脏缺血再灌注损伤。肝脏IRI引起肝损伤机制十分复杂，进年研究认为氧自由基和钙离子超载是引起肝脏IR损伤的主要原因。围手术期肝损伤肝脏缺血再灌注IRI当缺血肝脏重新获得氧合血液灌注后，使肝细胞蓄积的钙离子释放，在包浆中激活PLA2，导致细胞膜损伤，PLA2激活后导致炎性物质增加，同时PLA2使氧自由基增多，大量的氧自由基可导致细胞膜结构和细胞器破坏。IRI损伤是否出现，程度与缺血时间的长短，侧枝循环的形成和氧的需求有关。