高原低氧适应遗传基因与非适应者的差异

中国组织工程研究与临床康复第15卷第7期2011–02–12出版JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchFebruary12,2011Vol.15,No.7ISSN1673-8225CN21-1539/RCODEN:ZLKHAH1285高原低氧适应遗传基因与非适应者的差异*刘忠1，李文华2Diversitybetweengeneticadaptationtohypoxiaandnon-adaptationinplateauresidentsLiuZhong1,LiWen-hua2AbstractBACKGROUND:Thestudiesconcerningheredityandenvironmenttoplateauadaptationarefew.Whatdegreedoesplateauadaptationregulatedbygeneticgeneremainsunclearthoughttheremustbedifferentgenechangesinplateauresidentsfromnon-adaptationpopulation.OBJECTIVE:TofoundtheDNApolymorphismsitesofplateauresidentsdifferentfromnon-adaptationpopulationbyanalyzinghemoglobin,enzyme,receptor,polypeptideandtranscriptionfactorinrecent5years.METHODS:PubMedandWanfangDatabasesweresearchedusingkeywordsof“hypoxiaadaptationtohighaltitude,genetics,DNApolymorphisms”.Atotalof40documentswereanalyzedafterdepletingirrespectiveandrepetitivepapers.RESULTSANDCONCLUSION:Geneticsstudiesconcerninghypoxiaadaptationfocusedonphysiologyandpathophysiologicalprocessesduringhypoxiaadaptation,includingbioactivesubstancerelatedtoaltitudedisease,energymetabolismunderhypoxiaconditions,andaseriesofproteingenes,suchasHBrelatedgene,endotheliumnitricoxidesynthasegene,hypoxiainduciblefactor-1α,glutathioneS-transferasegene,rennin-angiotensin-aldosteronegene,glutathioneS-transferasegene,pulmonarysurfactant-associatedproteingenes,wereplayanimportantroleinplateauresidentstoplateauadaptation.LiuZ,LiWH.Diversitybetweengeneticadaptationtohypoxiaandnon-adaptationinplateauresidents.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiuyuLinchuangKangfu.2011;15(7):1285-1289.[]摘要背景：从目前国内外高原医学研究内容来看，从高原适应机制角度上对遗传和环境因素的研究还不多，高原适应在多大程度上受遗传基因的调控还不十分清楚，高原适应人群必然存在不同于未适应人群的基因水平改变。目的：通过分析和总结近5年人们对体内相关的血红蛋白、酶、受体、多肽以及转录因子基因进行的一系列研究,找到一些高原世居者不同于非适应者的DNA多态性位点。方法：分别以中文检索词为“高原低氧适应；遗传学；DNA多态性”，英文检索词为“Hypoxiaadaptationtohighaltitude；Genetics；DNApolymorphisms”PubMed数据及万方数据库，排除与研究目的无关和内容重复者。保留40篇文献做进一步分析总结。结果与结论：高原低氧适应的遗传学研究着眼于高原低氧的生理学和病理生理学过程，紧密联系高原病发生相关的生物活性物质，结合低氧条件下的能量代谢改变，对一系列蛋白基因如HB相关基因、内皮型一氧化氮合酶基因、肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关基因、内皮素1基因、低氧诱导因子1α基因、谷胱甘肽硫转移酶基因、肺泡表面活性物质相关蛋白基因、调节生理反应的肾上腺β2受体，与能量代谢有关的葡萄糖转运体等进行研究，它们在高原世居者适应高原低氧环境中发挥着重要作用。关键词：高原；低氧适应；遗传学；DNA多态性；病理生理doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.07.033刘忠，李文华．高原低氧适应遗传基因与非适应者的差异[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(7):1285-1289.[]0引言高原适应是指人类或动物在高原生活数千年至数万年而自然选择所获得的适应，具有遗传学基础[1]。高原适应者机体会出现一系列生理活动的适应性改变，如无氧代谢能力增强、毛细血管数量和密度增加、肺血管阻力下降及低氧诱导因子激活等。适应不良者会出现急性高原病或慢性高原病。急性高原病病理改变主要表现在高原性肺水肿(highaltitudepulmonaryedema,HAPE)或高原性脑水肿。高原世居者和平原未习服者、高原反应易感者与耐受者之间的遗传特征有所差异，研究并揭示这些遗传基因的适应性或有利性改变，对于高原与平原之间人员往来、开发高原旅游资源以及保证高原领土完整具有重要的政治、经济和军事意义。1资料和方法1.1资料来源检索人相关内容：并列第一作者。检索时间范围：2005-01/2010-08。检索词：英文检索词为“Hypoxiaadaptationtohighaltitude、Genetics、DNApolymorphisms”；中文检索词“高原低氧适应、1MedicalCollegeofTibetUniversity,Lhasa850002,TibetAutonomousRegion,China;2DepartmentofMedicalSciences,TibetNationalitiesInstitute,Xianyang712082,ShaanxiProvince,ChinaLiuZhong,Associateprofessor,MedicalCollegeofTibetUniversity,Lhasa850002,Tibet,ChinaLiWen-hua,Associateprofessor,DepartmentofMedicalSciences,TibetNationalitiesInstitute,Xianyang712082,ShaanxiProvince,[e-mail]-huacontributedequallytothispaper,bothasfirstandcorrespondingauthors.Supportedby:theScienceandTechnologyFoundationofTibetAutonomousRegion,No.2010*Received:2010-09-04Accepted:2010-12-29刘忠，等．高原低氧适应遗传基因与非适应者的差异P.O.Box1200,Shenyang110004cn.zglckf.com1186遗传学、DNA多态性”。检索数据库：Pubmed数据库()；万方数据库()。检索文献量：共检索到86篇文献。1.2检索方法纳入标准：①与高原低氧适应遗传学有关的文献。②与高原低氧适应DNA多态性实验有关的文献。排除标准：与纳入标准无关及重复的文献。质量评估：计算机初检得到85篇文献，包括中文31篇，英文54篇。阅读标题和摘要进行初筛，排除研究目的与此无关的35篇，综述和内容重复的研究10篇，最后保留实验和原创研究40篇归纳总结。2结果2.1HB相关基因西藏高原是人类居住的最为极端的环境之一，西藏人能够在高海拔生存的部分原因似乎是因为他们携带了2个基因，这些基因可帮助将他们血液中的血红蛋白保持在低浓度。当生活在低海拔地区的人来到该地区的时候，由于他们的身体内缺乏氧气而会引起高原反应，这种反应可能会发展成为致命性的心脏或脑的炎症。为了寻找那些可能对西藏人适应高原环境有关的基因区域，犹他大学TatumS.Simonson与青海大学格日力教授[2]合作对西藏人中的基因组变化模式与那些居住在低海拔地区的中国人和日本人群的基因组变化模式进行了比较。研究采用Hapmap数据库,基因周围的单模标本。研究人员首先对那些其已知功能提示它们可能对人们适应高原环境有影响的基因的差异进行了观察。下一步，他们对含有DNA变异模式的基因组片断进行了观察，这些变异经常会发生在西藏人中，但却不发生在低海拔地区的人群中。这些基因变化可能会在人群中迅速播散，因为它们所包括的基因对高海拔地区生活者的生存有好处。有少数几个基因出现在这两种范畴之内，其中包括EGLN1和PPARA,它们可能是促成西藏人血红蛋白浓度低的原因。这个发现解释了为什么藏族人不会有高原反应,但是也引发了另外一个问题：既然他们无法产生额外的血红细胞,他们是如何对付缺氧的。另外两组研究藏族人如何适应高海拔生活的学者也把这组基因确立为研究目标。同样也是藏族人的这一基因，一支由美国西储大学人类学家Beall等[3]和中国昆明动物所郑永唐共同领导的生物小组发现了其中有遗传变化,而且这一变化与血液中较少的血红素有关。另一支中国华大基因的研究团[4]队针对来自海拔4200m的两个村庄的50名藏族人和海拔42m的北京的40名汉族人分析了他们基因组中3%的基因。许多基因在人群中有不同的形式。发现大约有30种基因在藏族人中普遍表现出在汉族人中罕见的基因型。区别最大的一种基因在汉族人仅有9%拥有,但藏族人中87%都有。如此巨大的基因差异显示，这种藏族人特有的基因型特别受到自然筛选的青睐。2.2内皮型一氧化氮合酶(eNOS或NOS3)基因一氧化氮有很强的血管舒张效应,HAPE患者循环血一氧化氮浓度降低,引起肺动脉高压,而高原耐受者循环血中一氧化氮浓度较高。据Ahsan等[5]测定，血浆一氧化氮水平在耐受者[(7719±2816)μmol/L]显著高于HAPE患者[(42139±12193)μmol/L]。对印度131名高原僧人、136名高原居民和170低海拔居民的研究发现，血中一氧化氮浓度由高到低依次为高原僧人大于高原居民大于低海拔居民。Ahsan通过对HAPE耐受者和易感者(患者)比较研究发现:eNOS基因G894T和4b/4a多态性在耐受者与HAPE患者中明显不同;G894T和4b/4a完全连锁不平衡。在耐受者中,野生型G2b(G894T,4b/4a)、G2A(G894T,2922A/G)和G2b2A(G894T,4b/4a,2922A/G)有高表达；野生型GGbbAATT组合过度表达。在HAPE患者中，杂合子GTba基因型比野生型显著增高；