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山东东药药业股份有限公司SHANDONGDONGYAOPHARMACEUTICALCO.,LTD说明：本文件供内部使用，持有部门或人员应妥善保管，并负有保密义务；未经允许，任何人不得私自外借和复制！第1页共4页1概述发酵罐用来对发酵液进行培养，为保证发酵液的纯种培养，在培养基接种前要用高温高压蒸汽进行灭菌。2验证目的确认发酵罐按照批准的灭菌条件和操作所得到的结果能满足事先设定的标准，装置内部及发酵培养基能够进行充分灭菌。3适用范围本验证文件适用于发酵罐（SB-101FJ-105、SB-101FJ-106、SB-101FJ-107、SB-101FJ-108、SB-101FJ-109、SB-101FJ-110、SB-101FJ-111、SB-101FJ-112、SB-101FJ-113、SB-101FJ-114、SB-101FJ-115、SB-101FJ-116、SB-101FJ-117、SB-101FJ-118、SB-101FJ-119、SB-101FJ-120、SB-101FJ-121、SB-101FJ-122、SB-101FJ-123、SB-101FJ-124、SB-101FJ-125、SB-101FJ-126、SB-101FJ-127、SB-101FJ-128）各设备的设备灭菌验证。4职责验证小组成员工作任务总负责人于新令批准验证方案及验证报告。QA人员赵卫芳审核验证方案及报告，全程参与并监督验证实施。QC人员郭其负责生物指示剂的培养和检测陈璐负责生物指示剂的培养和检测组长杨林全面负责验证方案的编制、组织实施工作。成员黄合林负责灭菌验证的操作。王军廷负责灭菌验证的操作。荆国生负责计量器具的校验、检查。5验证计划验证方案的培训：2013.04.13仪器仪表的检查：2013.04.14灭菌验证的实施：2013.04.15~2013.04.306验证要求山东东药药业股份有限公司SHANDONGDONGYAOPHARMACEUTICALCO.,LTD说明：本文件供内部使用，持有部门或人员应妥善保管，并负有保密义务；未经允许，任何人不得私自外借和复制！第2页共4页6.1验证过程中每项操作，要严格按照方案中的描述进行。6.2由于发酵罐的结构、灭菌程序、使用方法相同，所以只选取代表性的一个进行3次验证，另外的只进行1次验证。6.3验证过程中操作要进行记录。6.4验证结束后，应及时形成验证报告。7培训方案批准后，由方案起草人组织所有参与本验证的人员针对此方案进行培训，确保所有参与人员都能具备验证需求的资质。所有参与培训人员接受培训并符合资质要求后在验证培训记录（附录#1）中签名，以证明其能够正确完成验证所交付的任务。方案起草人要针对此次培训做出培训效果评价，合格后方可参与本验证。8验证内容8.1仪表校验情况的检查检查与本验证有关的仪表校验情况，检查其是否已经过校验，且应在校验有效期内，位置应安装正确，均应贴合格证。检查结果记录于附录#2。8.2热电偶和生物指示剂的安装从发酵罐的视镜位置装入热电偶（7个）及导线，并将生物指示剂和热电偶一并按测温点示意图所示的位置，用耐热胶管进行固定；记录热电偶编号与位置编号，热电偶的前端注意不要碰内壁等部分。安装结束后，将导线与罐体接触部分密封好，防止漏汽。探头安装的位置如下：①罐中间轴底部②罐体温度探头附近③罐中部降温水管后④中层搅拌盘支撑上⑤压力表座内⑥排汽口内⑦人孔山东东药药业股份有限公司SHANDONGDONGYAOPHARMACEUTICALCO.,LTD说明：本文件供内部使用，持有部门或人员应妥善保管，并负有保密义务；未经允许，任何人不得私自外借和复制！第3页共4页发酵罐内热电偶安装位置示意图：8.3灭菌操作及数据采集8.3.1热电偶和生物指示剂的安装完毕后，关闭人孔，上紧罐盖。8.3.2启动温度巡检仪，温度巡检仪将通过电脑屏幕显示每个测温点的温度，并每间隔约一分钟记录一次。8.3.3用灭菌条件（128-135℃、60±10min）范围内最差灭菌条件（128、50min），进行灭菌。8.3.4灭菌开始后，每5分钟手动记录以下项目：8.3.4.1时刻及累计时间；8.3.4.2罐体的压力显示值；8.3.4.3罐体温度探头的温度显示值。8.3.5持续升温直到罐体温度探头显示温度为128℃，压力表显示达到0.14MPa时开始计时，然后在128-135℃、0.16±0.03MPa条件下保压50min。保温结束后，关闭各路蒸汽阀门，待罐内的压力低于空压0.02-0.04MPa时，通入空气并开降温水对发酵罐进行冷却。注：结果记录于附录#3。8.3.6灭菌完毕，取出安装的生物指示剂和热电偶，在取下生物指示剂时要做好标记，2435761山东东药药业股份有限公司SHANDONGDONGYAOPHARMACEUTICALCO.,LTD说明：本文件供内部使用，持有部门或人员应妥善保管，并负有保密义务；未经允许，任何人不得私自外借和复制！第4页共4页标记方法为：用记号笔在生物指示剂上标注生物指示剂的位置编号。8.4数据分析及生物指示剂培养8.4.1比较保温时各测温部位热电偶显示值与其平均值的差值；比较保温时罐体温度探头的温度和安装在其附近热电偶的温度显示值的差值。8.4.2将取出的生物指示剂编号后放入恒温培养箱内，在温度55~65℃条件下进行培养，每24小时观察一次，记录生物指示剂的颜色，培养48小时后对培养结果进行判定。8.5接受标准8.5.1内部温度均匀性在保温时，各测温部位热电偶的显示值与其平均值的差值，在±2.0℃以内。保温时同一时刻罐体温度探头的温度和连接在其附近的验证用热电偶的指示值相差在±1.0℃以内。注：该内容体现在F0值温度验证报表中。8.5.2生物指示剂验证试验灭菌验证后的生物指示剂在55~65℃的环境下培养48小时，生物指示剂颜色为紫色，认为阴性，合格；颜色为黄色，认为阳性，不合格。注：结果记录于附录#4。9偏差处理及验证总结9.1在验证过程中应严格按照验证方案设计实施验证，如发现计划有变更时严格按照变更管理规程进行处理，如需要还应按照偏差管理程序做偏差分析报告。9.2通过对各发酵罐做灭菌验证，证明各项检查指标是否符合设计要求，能否满足按GMP组织生产的需求，从而确定本验证各设备能否投入正常生产使用。注：偏差处理及验证总结详细情况记录于附录#5。10再验证周期10.1设备进行重大维修或改造后，需进行再验证；10.2在无变更的情况下，每年进行一次验证。11参考资料11.1《兽药生产质量管理规范》11.2《中国兽药典》